替格瑞洛在急性冠脉综合征中的临床应用进展

吴兰元

摘要：急性冠脉综合征是冠心病中急性发病的临床类型，动脉粥样硬化不稳定斑块破裂或糜烂导致冠状动脉内急性血栓形成，是大多数急性冠脉综合征发病的主要病理基础，血小板激活在其发病过程中起着非常重要的作用。目前对于急性冠脈综合征患者主张采用阿司匹林+氯吡格雷双联强化抗血小板治疗，但由于受到细胞色素P450酶基因多态性的影响，部分患者出现氯吡格雷抵抗，而替格瑞洛作为一种新型抗血小板药物，使用经验相对不足。为掌握替格瑞洛在急性冠脉综合征的临床应用效果，本文就此展开研究，为后续临床治疗及研究提供有力参考依据。

关键词：急性冠脉综合征;抗血小板;替格瑞洛;不良反应

【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2021）16-01

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是指冠状动脉内不稳定的动脉粥样斑块破裂或糜烂引起血栓形成所致的心脏急性缺血综合征，包括ST段抬高型心肌梗死与非ST段抬高型心肌梗死以及不稳定型心绞痛[1]。氯吡格雷联合阿司匹林成为ACS治疗的基石，但是越来越多的研究表明，ACS患者即使接受了规范化的治疗，仍有较高比例的患者会出现支架内血栓和心肌梗死，其发生可能与氯吡格雷抵抗有关。接受治疗后，患者出现氯吡格雷低反应的概率为40%[2]。替格瑞洛是一种能够与P2Y12受体可逆性结合的活性药，与氯吡格雷相比作用更强，起效更快，较氯吡格雷能进一步改善ACS患者预后[3]。为此本文针对替格瑞洛在ACS中的临床应用进展展开分析，主要作以下综述。

1.作用机制

替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类（CPTP）药物，是一种直接作用、可逆结合的新型口服P2Y12受体拮抗剂，其本身即为活性药物，不受肝酶细胞色素P450（P450，CYP）2C19基因型的影响，平均绝对生物利用度36%。替格瑞洛除抑制P2Y12受体以外，还具有生物多效性，其机制可能与影响腺苷代谢有关。替格瑞洛通过抑制红细胞膜上平衡型核苷转运体-1对腺苷的摄取，增加血浆腺苷浓度，导致额外的血小板抑制，并增加冠状动脉血流速度、改善外周动脉功能、减少心肌梗死面积、抑制动脉内膜增生[4]。

2.替格瑞洛药动学

替格瑞洛的药代动力学呈现线性，替格瑞洛吸收快速，应用负荷剂量（180mg）的替格瑞洛30min后能明显起到抑制血小板的效果，约90min后能起到最大抑制血小板水平。替格瑞洛及其代谢产物能广泛结合人血浆蛋白，其主要通过细胞色素P4503A4酶代谢，代谢产物能结合血小板上相应受体，其活性代谢产物的全身暴露数量约占替格瑞洛一半。替格瑞洛主要经肝代谢清除，其活性代谢产物主要经胆汁分泌清除[5]。

3. 替格瑞洛药效学

3.1 起效快且作用强

替格瑞洛起效快速，与氯吡格雷相比作用更强、起效更快。负荷剂量（180mg）可在30min内发挥显著的抗血小板作用，血药浓度平均达峰时间为2h，半衰期约7h[3]。替格瑞洛作用消失时间为3-5天，而氯吡格雷比较慢，为7-10天。替格瑞洛起效快、失效也快，可能有利于减少出血风险以及出血的处理[4]。

3.2 个体间差异小

氯吡格雷个体间差异较大，部分患者对氯吡格雷存在低反应，未能完全抑制血小板，而替格瑞洛具有良好的抑制抗血小板效果，对氯吡格雷抵抗患者也有明显效果，且不会加大出血风险。有学者发现[6]，ACS患者在实施冠脉介入术后的24h对氯吡格雷存在抵抗时，采用普拉格雷与替格瑞洛均能有效抑制血小板高反应性，且替格瑞洛有较强的抑制血小板效果，不会增加出血风险。针对氯吡格雷低反应性患者，替格瑞洛仍具有良好的抑制血小板效果。

3.3 减少心血管不良事件发生风险

替格瑞洛能减少主要不良事件的发生风险，有良好的远期效果。据相关资料显示[7]，针对急性ST段抬高型心肌梗死患者实施氯吡格雷预处理能避免出现缺血事件，且不增加出血风险。但氯吡格雷见效慢，部分患者具有抵抗或者低反应，难以满足临床需要。替格瑞洛见效快速，能明显减少急性ST段抬高型心肌梗死患者的主要不良事件发生风险，在院前启用替格瑞洛能降低术后24h和30d内支架血栓形成发生率，且不会增加出血风险[8]。

4. 替格瑞洛的安全性

4.1 出血风险

替格瑞洛出血风险主要有消化出血、皮下出血及鼻出血等，大部分患者临床表现较轻，能自行缓解。替格瑞洛能可逆结合P2Y12受体，在产生抑制血小板作用后可完整离开受体，恢复血小板原本功能，继而减少出血风险，但针对以往存在颅内出血史或当前正在出血患者应尽量不应用替格瑞洛。据报道显示[9]，相比氯吡格雷，替格瑞洛会增加小出血风险，但极少发生主要出血事件，在致死性出血、需输注红细胞、大出血及心肌梗死溶栓治疗大出血方面，替格瑞洛相比氯吡格雷差异并不明显，但替格瑞洛会增加非冠脉旁路移植术相关性出血，此外由于非操作相关性大出血的概率略高于氯吡格雷。

4.2 呼吸困难

多项研究表明，应用替格瑞洛联合阿司匹林治疗ACS患者后呼吸困难发生率高于氯吡格雷和阿司匹林的标准双抗治疗。替格瑞洛发生呼吸困难的机制尚未明确，可能因其是三磷酸腺苷类似物，会刺激支气管导致呼吸系统不良应激;也可能是与抑制红细胞再摄取腺苷有关。大多数患者发生呼吸困难持续时间少于1周，且程度较轻，对ACS患者疾病进程影响较小[10]。但慢性阻塞性肺疾病与哮喘患者应谨慎应用替格瑞洛[11]。

4.3 心律失常

有资料显示[12]，替格瑞洛会抑制红细胞再摄取腺苷的功能，继而造成血液中腺苷浓度上升，而腺苷可在多个受体与组织中产生作用。如在支气管中作用，会诱发支气管痉挛，造成哮喘样“呼吸困难发作”，而腺苷最明显的作用还是在心房传导系统的受体中作用，如在窦房结中作用，会诱发窦性心动过缓、窦性停搏等，在房室结中作用，会造成房室传导阻滞。由此可见替格瑞洛造成的腺苷水平上升是心律失常的首要原因[13]。

5. 小结

ACS是冠心病中最严重的一种疾病类型，会导致心力衰竭、心律失常乃至猝死等，对患者的生命健康存在著严重威胁。抗血小板聚集是ACS患者药物治疗的基础方案，对于ACS尤其是经氯吡格雷治疗后出现抵抗的患者，采用替格瑞洛治疗能够取得比较理想的抗血小板聚集效果。因此替格瑞洛在临床中具有广阔的应用前景。在抗血小板方案的制定及调整中，我们要结合患者的疾病表现、缺血出血风险等多种因素进行评估，在保证减少患者缺血事件发生的同时尽量降低出血风险，达到治疗的最优化。

参考文献：

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