超声心动图评估化疗药物对乳腺癌患者左心房结构、机械功能和机械离散度的影响

随着乳腺癌患者存活时间的延长及辅助化疗药物使用的增加，药物相关的心脏毒性损伤已成为临床医师面临的一个现实问题，既往的研究焦点大多聚集在左心室功能的改变，而近期已有研究显示抗癌治疗也可以导致左心房结构及功能的改变[1]，同时二维斑点追踪超声心动图（2D-STE）评估的左心房机械离散度（LAMD）与心血管疾病风险患者的新发心房颤动密切相关[2]，本研究旨在评估乳腺癌患者化疗后左心房结构大小、机械功能以及LAMD 的变化。

1 资料与方法

研究对象：收集2016～2019 年于我院确诊为乳腺癌并辅以化疗的患者91 例，平均年龄（52.8±9.8）岁。其中54 例（59.3%）患者接受蒽环类药物（包括吡柔比星和表柔比星），9 例（9.9%）患者接受曲妥珠单抗，28 例（30.8%）患者接受蒽环类联合曲妥珠单抗治疗。吡柔比星和表柔比星的平均累积剂量分别为184 mg/m2、312 mg/m2。排除标准：化疗前左心室射血分数（LVEF） ＜50%、既往接受过化疗、患有冠心病等心血管疾病。根据采集图像在化疗的不同时间分为四组：化疗前24 h 内组（T0 组，n=91）、化疗后3 个月组（T1 组，n=81）、化疗后6 个月组（T2 组，n=76）、化疗后12 个月组（T3 组，n=35）。

仪器与方法：采用GE Vivid E9 彩色多普勒超声诊断仪，M5S 探头，配有EchoPAC 超声工作站，在短暂的屏气和稳定的心电图记录下，测量二尖瓣口舒张早期血流速度峰值（E）和二尖瓣口舒张晚期血流速度峰值（A）及E/A 比值，舒张早期二尖瓣环侧壁组织多普勒速度（Em）以及E/Em 比值，辛普森法测量LVEF、左心房最大容积（LAVmax）、左心房最小容积（LAVmin）和左心房收缩前容积（LAVp），并以体表面积校正为左心房最大容积指数（LAVImax）、左心房最小容积指数（LAVImin）和左心房收缩前容积指数（LAVIp），以容积参数计算出左心房功能指标：左心房总射血分数（LATEF）=（LAVmax-LAVmin）/LAVmax，代表储器功能；左心房被动射血分数（LAPEF）=（LAVmax-LAVp）/LAVmax，代表导管功能；左心房主动射血分数（LAAEF）=（LAVp-LAVmin）/LAVp，代表泵功能。

2D-STE 分析：采集心尖四腔和两腔切面的二维灰阶动态图，使用心电图QRS 波起点作为零基线，测量左心房储备期应变（LASr）、左心房导管期应变（LAScd）、左心房收缩期应变（LASct），左心房储备期峰值应变率（LASRr）、左心房导管期峰值应变率（LASRcd）以及左心房收缩期峰值应变率（LASRct）。采用LAMD 量化左心房运动同步性：表示为以心电图R-R 间期校正的应变曲线中12 个节段LASr 达峰时间的标准差。

重复性评价：随机抽取20 例患者图像行一致性检验。

统计学方法：采用SPSS 22.0 统计软件分析数据。连续变量以均数±标准差表示，组间数据的比较采用重复测量数据的方差分析。相关性分析采用Pearson 或Spearman 相关系数评估，采用组内相关系数（ICC）进行重复性评价，一般认为ICC 值大于0.75 表示信度良好。P＜0.05 认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组二维超声心动图参数随时间变化（表1）

LVEF、E、A 以及E/A 在随访期内无显著改变，E/Em 有增长的趋势，但是差异未达到统计学意义，T2、T3 组Em 比T0 组降低，差异有统计学意义；左心房容积参数及其计算出的左心房储器功能、导管功能、泵功能指标均无显著变化。

表1 四组二维超声心动图参数的比较（）

表1 四组二维超声心动图参数的比较（）

注：T0：化疗前；T1：化疗后3 个月；T2：化疗后6 个月；T3：化疗后12 个月；E：二尖瓣口舒张早期血流速度峰值；A：二尖瓣口舒张晚期血流速度峰值；Em：二尖瓣环侧壁组织舒张早期多普勒速度。与T0 组相比*P＜0.05

2.2 2D-STE 相关参数随时间变化（表2）

T2、T3 组 的LASr、LAScd、LASRr、LASRcd均小于T0 组，T3 组的LASct、LASRct 绝对值均小于T0 组，差异均有统计学意义，同时T3 组LASr、LAScd、LASRcd 均小于T1 组，T2 组LASRcd 亦小于T1 组；T2、T3 组LAMD 显著高于T0 组。图1 反映了同一患者化疗前后LASr 达峰时间的变化。

2.3 重复性检测

结果显示，2D-STE 相关参数观察者内及观察者间的ICC 均大于0.8。

表2 四组二维斑点追踪超声心动图参数的比较（）

表2 四组二维斑点追踪超声心动图参数的比较（）

注：T0：化疗前；T1：化疗后3 个月；T2：化疗后6 个月；T3：化疗后12 个月。与T0 组相比*P＜0.05；与T1 组相比△P＜0.05

图1 同一患者化疗前（1A）和化疗后（1B） 左心房储备期应变达峰时间差异

2.4 超声心动图参数的相关性分析

相关性分析表明，T0、T1、T2、T3 组的LAMD均与对应的LASr 呈负相关（r=-0.214，r=-0.226，r=-0.315，r=-0.507）,与对应的LAScd 呈负相关（r=-0.252，r=-0.316，r=-0.452，r=-0.407）；T0、T1、T2、T3 组的Em 均与对应的LASr 呈正相关（r=0.499，r=0.479，r=0.545，r=0.546）,与对应的LAScd 呈正相关（r=0.586，r=0.608，r=0.666，r=0.592），P均＜0.05。

3 讨论

左心房大小被认为是左心室舒张负荷的指示器，本研究观察到Em 在化疗后6 个月开始显著降低，E/Em 有增长的趋势，表明化疗过程中左心室充盈压上升、舒张功能受损，而随访期限可能尚不足以观察到心房结构的显著改变。最近的研究显示左心房储器功能和导管功能反映了潜在的左心室舒张功能[3]，我们也发现其应变值与左心室舒张参数Em显著相关。蒽环类药物暴露后，左心室损伤会立即发生[4]，随之产生的问题是：化疗后左心房的这些改变可能是对心室损伤的一种继发性调节作用，也可能是药物本身对心房肌的直接影响，或者是两者的协同作用。值得注意的是，心房泵功能与左心室功能的相关性较小，心房收缩期射血约占左心室充盈的30%，在舒张功能轻度损伤时，心房泵可能会增加储备来弥补这种缺失。本研究的应变分析显示心房储存器、导管功能的下降（6 个月）先于心房泵功能（12 个月），提示化疗相关的左心房功能早期损害可能是对心室舒张功能受损的一种继发性改变，而后续泵功能的下降可能代表了药物暴露后的直接损害，亦或是一种心房功能失代偿的表现。

蒽环类药物和曲妥珠单抗均与心房颤动风险相关，既往有报道显示，乳腺癌患者接受化疗后，组织多普勒成像测量的左心房电机械延迟显著延长[5]，然而其受声束角度的影响较大。近来2D-STE 测量的LAMD 已经被证实与心房颤动相关，可以预测心血管病相关风险患者未来新发心房颤动的发生，并且优于左心房增大和功能障碍等常规超声指标[2]，同步性参数也被证实是识别孤立性心房颤动以及预测心房颤动消融术后复发的最佳参数[6]。新发心房颤动患者左心房内径的增加常不明显[7]，我们试图将LAMD 这一指标用于评估接受化疗的乳腺癌患者当中，化疗药物可能通过氧化应激引起自主神经功能障碍[8]，进而导致心肌的不均匀激活，使心房肌机械运动不同步。本研究显示，接受化疗的患者左心房功能减低的同时伴有LAMD 的增加，提示该类患者未来发生心房颤动的风险提高。

综上所述，乳腺癌患者化疗后左心房功能和机械离散度受损，并且先于形态学改变可以被2D-STE 早期检测到，同时左心房在化疗期间的功能改变与左心室舒张功能密切相关。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突