应合理选择糖尿病合并心力衰竭患者的药物治疗

首都医科大学附属北京朝阳医院 那开宪

（接9月上）

为什么糖尿病易发生心力衰竭

糖尿病一系列生理或代谢异常，包括自主神经病变、微循环功能障碍、代谢或能量改变以及晚期糖基化终末产物聚集增加等，引发心肌细胞受损，例如坏死或凋亡。又由于长期糖代谢异常，导致附着于心肌细胞的内皮细胞损伤，加重了心肌细胞损伤，从而导致心力衰竭发生和发展。尤其值得一提的是，越来越多的证据表明脂肪心肌内异位聚集促进心肌细胞凋亡，进一步促进心功能不全和心衰发生发展。一旦糖尿病患者发生心衰，其死亡率增加10倍，5年生存率仅为12.5%，预后较转移性乳腺癌更差。另一方面，心衰增加患者胰岛素抵抗、葡萄糖耐量受损和糖尿病发生风险。国内外研究表明糖尿病与心力衰竭密不可分，两者之间的关系是相互促进，相互恶化的关系。这意味着两种疾病同时存在带来的结局远不是简单地将两者相加，糖尿病和心衰均进一步恶化肾功能，并增加肾功能衰竭或肾功能受损患者不良预后的风险。因此，国内外学者一致认为糖尿病是心衰患者入院以及心血管或全因死亡的独立危险因素。

糖尿病合并心力衰竭时如何合理应用抗心力衰竭药物

射血分数下降的心衰（HFrEF）治疗策略已由以往短期血流动力学干预转变为长期的、修复性的治疗策略，阻断神经内分泌系统的过度激活及心肌重构成为心力衰竭治疗的关键。HFrEF的有效管理应关注危险诱因和基础病因。有多种类型的药物有助于减轻HFrEF症状并可能延长寿命。

（1）ACEI和ARB类药物。国内外指南推荐HFrEF合并T2DM的患者均应使用ACEI类药物，ACEI均能显著改善患者临床症状，对轻、中、重度心力衰竭均有效，并增加生存率，使总死亡率平均下降24%。当患者不能耐受ACEIs的副作用（如咳嗽、血管神经性水肿）可用ARBs替代。在使用ACEI或ARB类药物时，应从小剂量开始，逐渐递增，直至达到目标剂量，一般每隔1-2周剂量倍增1次。调整到合适剂量应终身维持使用，避免突然撤药；在应用过程中需要关注血钾和肾功能。在开始用药或增加用药剂量时，建议监测电解质和肌酐水平。如果肌酐增高＞30%，应减量，如果仍继续升高，应停用。

（2）β受体阻滞剂。β受体阻滞剂不是糖尿病患者的禁忌证，在改善心肌缺血、改善心功能、防治心脏猝死、改善预后等方面与非糖尿病患者一样有效。国内外指南指出，对于糖尿病合并心衰患者，除非有禁忌或不能耐受外，均需长期应用β受体阻滞剂。β受体阻滞剂应与利尿剂合用，防止出现钠水潴留加重。从小剂量开始应用（目标剂量的1/8），逐步增加至靶剂量或最大可耐受剂量（心率55-60次/min）。应用过程中避免突然停药。目前对于心衰患者的心率控制，治疗达标的静息心率仍以55-60次/min为宜，轻度活动后心率增加幅度不超过20次/min。在治疗幅度方面，平均心率降低8-10次/min时效果较好，降低＞14次/min时，患者死亡率显著下降。在心衰患者治疗过程中，应尽早达到能耐受的最大剂量，降低静息心率，使其最大获益，同时需注意发生心动过缓、房室阻滞、心衰加重等问题，尤其在用药早期以及增加剂量时需特别注意。

（3）盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。盐皮质激素受体拮抗剂与ACEI或ARB及β受体阻滞剂一起应用可以改善心肌缺血、改善心功能、防止心脏猝死发生。应用过程中需监测肾功能和血钾水平，防止出现肾功能障碍、高钾血症。

（4）沙库巴曲/缬沙坦。临床研究发现沙库巴曲/缬沙坦（LCZ696）在降低HFrEF患者死亡和心衰住院风险方面优于依那普利。T2DM亚组分析显示，对于有或无T2DM的患者，沙库巴曲/缬沙坦与依那普利相比，沙库巴曲/缬沙坦组患者的HbA1c水平更低。故沙库巴曲/缬沙坦能够明显改善糖尿病患者的代谢功能。

（5）伊伐布雷定。伊伐布雷定是一种选择性窦房结细胞起搏离子流（If）通道阻滞剂，通过抑制起搏电流降低窦房结的自律性，从而起到减慢窦性心率、而不增加心肌耗氧量的作用，因此，它只应用于窦性心律的患者。伊伐布雷定显著降低了心血管死亡或心衰住院（复合终点）风险。国内外指南指出，已经应用了目标剂量或最大剂量的β受体阻滞剂、ACEI或ARB和醛固酮拮抗剂充分治疗后仍有症状的LVEF≤35%，且窦性心率仍≥70次/min，应考虑应用伊伐布雷定降低心衰住院和心血管死亡风险。对于不能耐受β受体阻滞剂或存在禁忌证的有症状且LVEF≤35%、窦性心率≥70次/min的心力衰竭患者应考虑接受伊伐布雷定治疗。起始剂量2.5mg、2次/d，根据心率调整用量，最大剂量7.5mg、2次/d，患者静息心率宜控制在60次/min左右，不宜低于55次/min。

（6）利尿剂。利尿剂的应用有助于减轻症状和降低住院率。国内外指南指出所有HFrEF患者，如有液体潴留，均须应用利尿剂改善症状，除非有禁忌证。利尿剂应与ACEI、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂合用。目标是达到“干体重”，应避免过度利尿导致有效循环血量降低及肾脏灌注不足。在应用过程中要注意监测体重、出入量、电解质及肾功能。

（7）地高辛。洋地黄类药物主要包括地高辛、西地兰、毒毛旋花子甙K等，由于其正性肌力和负性频率作用，被用于治疗心衰和房颤，能较快缓解症状，减少住院次数。指南指出，应用地高辛的主要益处在于减轻患者心衰的临床症状，降低患者再次住院率，但不影响生存率。因此，地高辛适用于在HFREF已使用利尿剂、ACEI（或ARB）、β-B和醛固酮拮抗剂、LVEF＜45%，仍有持续症状的患者，伴快速Af患者尤为合适。应用地高辛时需注意禁忌证和慎用情况，如严重的窦房传导阻滞、Ⅱ度或高度房室阻滞、急性心肌梗死后、合用胺碘酮、β受体阻滞剂等，不适当应用洋地黄类药物，或者与负性传导作用药物合用，可能会带来较严重的临床风险，需加以注意。当患者服用维拉帕米、奎尼丁和胺碘酮时，应减小地高辛的剂量。因为这些药物会引起地高辛血药浓度的升高。

（8）可能有害而不予推荐的药物。①噻唑烷类降糖药物，可使心衰恶化；②大多数钙拮抗剂，有负性肌力作用，使心衰恶化。氨氯地平和非洛地平除外，必要时可用；③非甾体类抗炎剂和COX-2抑制剂，可导致水钠滞留，使心衰恶化，并损害肾功能。

糖尿病合并射血分数保留的心衰（HFpEF）的规范化药物治疗

在治疗舒张功能不全的患者时，要记住一点，即纠正潜在可治疗的病因和使病情加重的因素尤其重要，例如：针对主动脉瓣狭窄的瓣膜置换术；预防心动过速（应用β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、射频消融和起搏）并维持心房有效收缩（通过电复律或药物复律）；避免应用地高辛，除非同时存在左心室收缩功能不全和（或）快速性心房颤动（地高辛用于增加心肌收缩力，故不需要用于舒张功能不全）。尤其要避免将地高辛用于梗阻型肥厚性心肌病的治疗，此时左心室收缩力的增加会使流出道压力阶差进一步增大。钙通道阻滞剂，例如二氢吡啶类（硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、依拉地平、尼索地平），以及非二氢吡啶类（维拉帕米和地尔硫䓬）均可以用于舒张功能不全性心衰的治疗。

哪一些糖尿病常用药物不利于心力衰竭治疗

目前大多数指南推荐将钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂和二甲双胍作为心衰合并T2DM患者（肾功能轻度降低，例如eGFR＞30mL/min）的一线药物；对于稳定性心衰患者，二甲双胍为高优先级。磺脲类和胰岛素可作为二线或三线治疗。但是如果患者存在严重肾功能或者肝功能损害，不推荐使用二甲双胍；若患者有低氧血症相关临床状况（如急性心衰、休克或败血症），不应使用或应停用二甲双胍，以免发生乳酸酸中毒。能够增加心衰住院风险的药物包括噻唑烷二酮（TZD，罗格列酮和吡格列酮）和二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂沙格列汀。