高甘油三酯血症性急性胰腺炎的诊治

潘龙飞 裴红红 宏欣 王立明 张正良 白郑海

西安交通大学第二附属医院急诊科（西安 710004）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）的发病率介于（4.9～73.4）/10 万之间，可导致持续性器官功能衰竭进而发展为重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）［1］，因此是消化系统的常见急症之一。AP 在我国的发病率呈逐年上升趋势，其主要病因既往依次为胆石症、过度饮酒、高脂血症，然而伴随生活水平的提高以及饮食结构等的变化，目前高脂血症已取代“过度饮酒”成为AP 的第二大病因。另外，由于我国成年人血脂异常的主要特点为甘油三酯（triglyceridemia，TG）升高，因此，高甘油三酯血症性急性胰腺炎（hypertriglyceridemic acute pancreatitis，HTG-AP）也是我国高脂血症性急性胰腺炎的主要类型，其发病率约占AP 的20%～30%左右［2-3］。

HTG-AP 作为AP 的一种病因分型，其治疗方法固然与其他病因所致AP 有许多相同之处，包括液体复苏、抗感染等。然而，由于HTG-AP 的病因、发病机制特殊，其临床特征也与其他病因所致AP有诸多不同之处，因此HTG-AP 更容易被漏诊且更易发展为重症型，而重症型HTG-AP 不仅进展迅速且病死率显著高于其他病因所致AP［4-5］，因此，早期识别HTG-AP 并实施有效的干预措施尤为重要。虽然目前国内外有多种针对AP 诊治的专家共识/指南，但其中关于HTG-AP 的篇幅均较少。因此，笔者所在医院作为执笔单位，与“高甘油三酯血症性急性胰腺炎诊治急诊共识专家组”共同编制了《高甘油三酯血症性急性胰腺炎诊治急诊专家共识》［6-7］（后文简称“共识”）。在此，以该“共识”为基础，结合最新研究进展以及相关专家共识/指南比如我国近期出版的几部AP 诊治的专家共识［8］和指南［1］，对HTG-AP 的诊疗方案进行探讨。

1 病因、发病机制与临床特征

HTG-AP 的病因主要有原发性脂蛋白代谢异常及继发性脂蛋白代谢异常。其中原发性脂蛋白代谢异常主要是各种遗传疾病所致，继发性脂蛋白代谢异常的原因包括糖尿病、甲状腺功能减退症等代谢性疾病、酗酒及药源性脂蛋白代谢紊乱等。HTG-AP 的发病机制目前尚未明确，主要集中于Havel 理论（游离脂肪酸毒性作用）、胰腺微循环障碍、蛋白激酶C 活化、钙超载、炎症反应及氧化应激以及基因多态性等，其中游离脂肪酸毒性作用是认可度较高的发病机制［3］。

2 诊断

HTG-AP 首先需符合AP 的诊断［9］［（1）急性、突发、持续、剧烈的上腹部疼痛并可向背部放射；（2）血清淀粉酶和（或）脂肪酶水平≥参考范围上限3 倍；（3）增强CT 或MRI 呈AP 典型影像学改变（胰腺水肿或胰周渗出积液）；符合上述标准中的2 项］，其次需合并高甘油三酯血症［血清TG 水平≥1 000 mg/dL（11.30 mmol/L），或血清TG 水平介于500 ～1 000 mg/dL（5.65～11.30 mmol/L）但血清呈乳糜状］，然后还应排除其他病因如胆石症、创伤等。

然而，由于患者血浆中存在“非脂类抑制因子”，导致约50%患者血、尿淀粉酶水平无明显升高，而且高TG 水平也可影响淀粉酶测定［10］，所以血清淀粉酶水平用于诊断HTG-AP 的价值有限。因此，对于疑似HTG-AP的患者应重视血清脂肪酶水平。

另外，需要重视的是，血清TG 水平不仅与HTG-AP 的发生有关，而且与HTG-AP 的发展程度［如中度重症急性胰腺炎（moderately severe acute pancreatitis，MSAP）或SAP 的发病率、急性期全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的程度、持续性器官功能衰竭（persistent organ failure，POF）的持续时间等］以及并发症情况、胰腺等器官功能修复速度均相关，尽早控制血清TG 水平有利于控制HTG-AP 发展、减少并发症甚至减低病死率［4-5，11-14］。因此，尽早且准确地诊断HTG-AP 有利于尽早对高血清TG 水平进行干预。HTG-AP 常可见于年轻患者［15］，且即使血清TG 水平高的患者也并非均为肥胖人群或有明确病因，因此，有必要重视所有初诊或疑诊AP 患者的血清TG 水平。另外，对患者病史如丙泊酚、雌激素、三苯氧胺、口服避孕药、β-受体阻滞剂、糖皮质激素、噻嗪类利尿剂、恩替卡韦等服药史及家族史的详细问诊也有助于避免漏诊。

3 病因治疗

血清TG水平快速降低至500 mg/dL（5.65 mmol/L）以下是治疗HTG-AP 患者的关键，不仅可以改善患者的炎症反应程度、减轻POF，还可促进胰腺组织修复、改善预后、减少复发［5，11，13-14，16］。可采取的措施包括使用常规口服降脂药、肝素/低分子肝素、胰岛素以及实施血液净化。

3.1 常规口服降脂药轻症型HTG-AP 且病情稳定患者，如胃肠功能可耐受口服药物，应立刻口服降脂药物包括贝特类降脂药、他汀类药物、烟酸、ω-3脂肪酸等，其中首选贝特类降脂药如非诺贝特等。但需注意的是，贝特类降脂药禁用于妊娠患者。

3.2 胰岛素需要注意的是，虽然有研究表明部分HTG-AP 患者在禁饮食后其血清TG 水平可明显下降［17］，但由于血清TG 水平与患者的病情转归及预后直接相关，而胰岛素不仅可以改善HTG-AP患者的糖代谢紊乱进而稳定血糖，还可显著改善脂代谢紊乱进而降低血清TG 水平［18］，因此建议尽早使用胰岛素治疗。有研究表明，HTG-AP患者血糖＜200 mg/dL（11.1 mmol/L）时，乳糜微粒（chylomicrons，CM）降解、TG 水平改善的效率将显著升高，并且并发症发生率下降［19］。因此，应首先应用胰岛素将HTG-AP 患者血糖控制在200 mg/dL（11.1 mmol/L）以内，然后进一步将血糖维持在110～150 mg/dL（6.1 ～8.3 mmol/L）区间。“共识”推荐采用静脉微量泵输入胰岛素，以便根据血糖情况随时调整胰岛素用量。推荐的初始胰岛素剂量为0.1～0.3 U/（kg·h），如患者血糖异常［如＞200 mg/dL（11.1 mmol/L）］则可在上述基础上增加胰岛素剂量以促进血糖尽快达标。另外，应用胰岛素时，需每12 ～24 h 监测血清TG 水平，当血清TG 水平≤500 mg/dL（5.65 mmol/L）时停用胰岛素；同时需注意监测血糖水平，避免发生低血糖，必要时可同时给予5%葡萄糖（需按4 ～6∶1的比例加用胰岛素对抗）。

3.3 肝素/低分子肝素肝素/低分子肝素能够促进血管内皮细胞表面的脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）释放，也可促进肝脏的甘油三酯水解酶释放，从而促进CM 和TG 水解［20］，因此在排除严重肾功能不全以及活动性出血等禁忌证的前提下，可应用于HTG-AP 患者。然而，长期大量应用肝素/低分子肝素可能因LPL 被耗尽进而导致血清TG 水平在短暂降低后再次上升，因此建议与其他降脂药物如胰岛素联合应用［19-21］。

肝素/低分子肝素联合胰岛素具有协同作用，目前被推荐为治疗重症型HTG-AP 患者的一线治疗。其中低分子肝素因为出血风险低于肝素，而且具有抗炎、改善胰腺等脏器微循环等作用［22］，且有RCT 研究发现联合胰岛素还可显著改善器官功能衰竭的发生率［21］，因此可优选使用。

3.4 血液净化血液净化如血液滤过、血液灌流和血浆置换均可用于治疗HTG-AP 患者。虽然有研究发现血浆置换如双重滤过血浆置换虽较其他治疗更可有效降低血清TG 水平，但临床获益并不显著，更多研究证实血液净化如血液滤过、血液灌流（如采用HA330 血液灌流器）、血浆置换（如单重血浆置换、双重滤过血浆置换、血浆吸附等模式）用于治疗HTG-AP 能显著降低血清TG 水平、改善炎症反应失衡状态、稳定内环境，并可缩短住院时间［3，23-25］。因此“共识”建议：HTG-AP 患者入院后接受常规口服降脂药、肝素/低分子肝素、胰岛素等治疗24～48 h 后如血清TG 水平仍＞1 000 mg/dL（11.3 mmol/L）或降幅未超过入院时的50%，则可实施血液净化治疗。另外，为HTG-AP 患者实施血液净化治疗的次数，需根据血清TG 水平控制目标具体确定。

有研究证实即使为HTG-AP 患者延迟进行血浆置换依旧可以改善患者的病死率［26］。因此“共识”建议，针对HTG-AP 患者，优先推荐实施血浆置换，且如技术条件允许，优先实施可使用白蛋白作为血浆替代品的双重滤过血浆置换，不仅可降低血清TG 水平同时有利于节省血浆资源；另外，采用杂交式血液净化如血液灌流+血液滤过，或血液净化联合其他药物如血浆置换联合胰岛素等方案也可对改善预后有益。

由于高甘油三酯血症也是妊娠合并HTG-AP的重要病因，且更易导致重症型HTG-AP［27］，而有两例妊娠合并HTG-AP 的个案报告显示，一例实施双重滤过血浆置换治疗、一例实施单重血浆置换+双重滤过血浆置换治疗，最终两例患者均获得了满意的治疗效果且均顺利生产健康婴儿［28］。因此，针对妊娠合并HTG-AP 的患者也可应用血浆置换［29］。然而，目前相关研究较少，仅有少许极少样本量单中心研究或个案报道，因此临床应用时仍需谨慎选择。值得一提的是，如患者合并急性肾功能衰竭，为避免增加胰腺坏死出血或腹腔出血，可选择枸橼酸盐代替肝素/低分子肝素抗凝。另外，目前血液净化用于治疗HTG-AP 的效果及启动时机尚未明确，因此仍需要大样本量的多中心RCT 研究以深入探索。

4 常规治疗

针对HTG-AP 的治疗，应在多学科诊疗（multidisciplinary diagnosis and treatment，MDT）理念的基础之上开展。除上述病因治疗外，针对HTG-AP 的治疗与其他病因所致AP 相似，包括常规治疗、并发症治疗、中医治疗、手术治疗、心理及康复治疗措施等，其中除常规治疗以外，其他治疗均可参照相关共识或指南，因此不再赘述。

因为HTG-AP 在临床特点、病因与发病机制方面的特殊性，因此病因治疗及常规治疗是该病治疗的重点，且常规治疗中的部分其他治疗措施如营养支持、疼痛管理等也存在特殊之处，需引起重视。

4.1 液体复苏AP 急性期由于腹膜后化学性损伤导致大量体液丢失以及多种原因所致血管张力降低等均可导致包括胰腺在内的多个器官灌注不足甚至损伤，并可导致肠道缺血细菌易位、多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）等，因此合理地进行液体复苏可纠正组织低灌注并降低炎症反应的程度，并可改善预后。与AP 一致，HTG-AP 发生后72 h 是液体复苏的“黄金阶段”，尤其重症型HTG-AP 合并酮症酸中毒时进行及时、充分的液体复苏尤为重要。尽可能于HTG-AP 入院后24 h 使用等渗晶体液进行液体复苏［5 ～10 mL/（kg·h）；晶胶比2 ～3∶1 左右］，其中乳酸林格氏液可降低SIRS 的发生率，因此可酌情使用［8，30-31］。然而，进行充分液体复苏的同时还需注意评估患者的液体负荷，以免液体过负荷反而导致组织水肿、肺水肿、低氧血症、肠道功能障碍、腹内高压甚至腹腔间室综合征（abdominal compartment syndrome，ACS）等。可采用目标导向治疗策略，综合患者年龄、体质量、病史（需注重心功能、肾功能）、体征以及生命体征、实验室指标、血流动力学监测情况等实施。

可用于HTG-AP 患者液体复苏目标导向治疗的评估指标包括［1，8，32］：（1）生命体征，如尿量＞0.5～1 mL/（kg·h），平均动脉压＞65 mmHg，心率＜120次/min；（2）实验室指标，如第一个24 h 内血尿素氮＜7.14 mmol/L（若血尿素氮＞7.14 mmol/L，在24 h 内至少下降1.79 mmol/L），红细胞压积35% ～44%；（3）血流动力学监测，如中心静脉压（CVP）8～12 mmHg，中心静脉血氧饱和度≥70%，全心舒张末期容积（GEDV）＞700 mL/m2。另外，入院24 ～48 h 内每4 ～6 h 应进行至少一次容量反应性评估。需注意的一点是，CVP 以及常用于评估容量的下腔静脉呼吸变异度（vIVC），因患者可存在腹内高压，因此作为容量判断依据时需谨慎。另外，在液体复苏后期应增加胶体比例以避免液体过负荷。

4.2 营养支持对于AP 尤其轻症型患者的治疗，目前主张于24 ～72 h 内早期进食从而减少感染性胰周坏死、MODS 等并发症以及病死率［33］。虽然有研究表明HTG-AP 患者禁食并应用静脉输液可快速减低血清TG 水平因此建议禁食至少24 h，但诸如前文所述，建议HTG-AP 患者尽早应用胰岛素治疗，因此，虽关于是否需禁食24 h 仍存在争议，但如果轻症型HTG-AP 患者已接受胰岛素等治疗，则可开放饮食。

需要注意的是，无论经口进食或实施肠内营养（enteral nutrition，EN），均应对患者的血流动力学及喂养耐受性进行充分评估，并严格监测血清TG 水平。如经口进食不耐受，可采用鼻胃管、鼻空肠营养管进行EN；如血流动力学不稳定，建议暂缓至至少24 h 后进行EN；如EN 不耐受，或实施EN 的1 周后仍低于营养支持目标热量的60%，则启动全肠外营养（total parenteral nutrition，TPN）或补充性肠外营养（parenteral nutrition，PN）。

进行喂养耐受性评估除可根据有无胃潴留和呕吐、反流风险以及腹胀、腹泻、疼痛等症状外，还可进行腹内压（intra-abdominalpressure，IAP）监测。如患者腹痛加重或胰酶升高，或IAP ＞15 mmHg，应暂停鼻胃管而采用鼻空肠营养管喂养，且鼻饲速度从20 mL/h 起并根据耐受性及IAP 实时调节；如IAP 进一步升高甚至超过20 mmHg，甚至发生ACS 时，需停止EN［8，34］。

HTG-AP 患者并非不能应用脂肪乳剂，尤其当营养支持目标不达标时。但需明确的一点是，在发病72 h 内禁用任何脂肪乳剂，且不论任何阶段，如血清TG水平＞500 mg/dL（5.65 mmol/L）也需禁用任何脂肪乳剂。如发病72 h 后且患者喂养耐受性良好，同时血清TG 水平≤500 mg/dL（5.65 mmol/L），则可谨慎应用短、中链脂肪乳。

4.3 疼痛管理针对严重疼痛以及入住ICU 的重症患者，均有必要采取适当的镇痛、镇静治疗。“共识”推荐在HTG-AP 患者入院后24 h 内即采取镇痛治疗。由于丙泊酚可导致血脂升高，因此应避免用于HTG-AP 患者。非甾体抗炎药应避免用于合并急性肾损伤的患者。而酒石酸布托啡诺可用于HTG-AP 患者的镇痛、镇静［35］。

4.4 抗感染与其他病因所致AP 类似，HTG-AP胰腺及胰周组织坏死渗出是无菌性炎症，即使进行预防性抗感染也无明确证据证明可改善患者的病死率及预后，且可能增加多重耐药菌及真菌感染，因此不常规进行预防性抗感染。

由于AP 多在发病后第2 ～4 周继发感染，患者一旦合并感染（如胰腺或胰外感染），病情可迅速加重，因此需注意对感染进行预测。C 反应蛋白和降钙素原（procalcitonin，PCT）等指标对AP 合并感染有良好的预测价值；而由于通过CT 扫描发现胰腺或胰周坏死组织气泡虽然可以预测感染，但其预测价值并不优于PCT，因此，可联合CT、PCT等多个指标进行AP 合并感染的诊断。

患者一旦发生感染，多为院内感染，且其致病菌常为多重耐药菌，因此，应及时进行细菌学检查，并且根据感染发生病房的既往流调经验及时应用对胰腺组织有较好穿透性的抗生素，同时注意除应覆盖革兰氏阴性菌以外还需覆盖革兰氏阳性菌，在覆盖需氧菌的同时还应注意覆盖厌氧菌［1，8，36］。待细菌学检查明确致病菌后，需及时调整抗生素。

4.5 减少胰液分泌、改善胰腺微循环、抗炎质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）可抑制胃酸分泌进而间接减少胰液分泌、缓解胰管内高压，还可以预防应激性溃疡的发生，尤其合并上消化道出血时，可使用PPI［8，37］。生长抑素及其类似物（如奥曲肽）可抑制胰泌素和缩胆囊素刺激所导致的胰液基础分泌，不仅有利于胰腺微循环的改善，同时具有抗炎作用［8，37］。

尽早进行有效的液体复苏是改善胰腺微循环的根本措施，而早期足量应用蛋白酶抑制剂（如乌司他丁）不仅可抑制胰蛋白酶、弹性蛋白酶、磷脂酶A 等释放及其活性进而稳定溶酶体膜并改善炎症反应失衡情况，还具有改善胰腺微循环的作用［8，38］。

血液净化不仅可降低血清TG 水平，还具有清除细胞因子和炎症介质以及胰酶、改善炎症反应及脏器损伤、改善水电解质平衡紊乱的作用，当存在经常规治疗改善不理想的SIRS、严重水电解质紊乱、ACS、早期多脏器功能障碍如肾功能衰竭、胰性脑病等情况时，均具有较好的疗效［3，5，37］。其中血液净化如连续性静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）联合乌司他丁对改善患者炎性反应、氧化应激及保护血管内皮功能均具有积极的作用［39］。但是，需注意的是，过度采取血液净化治疗也可能增加患者后期合并感染的风险，因此，仅以控制炎症反应为目的而进行的血液净化治疗目前并未被广泛推荐。

然而，由于上述措施目前多缺乏高质量的多中心RCT 研究支持，因此临床应用中仍需根据患者病情等具体情况选用。

5 基因治疗

目前，伴随基因治疗的发展，针对遗传性高甘油三酯血症的治疗已获得了较大的进展，因此，基因治疗也可能用于治疗原发性HTG-AP。由于Ⅰ型血脂异常（家族性高乳糜微粒血症）所致HTG-AP容易复发且采用传统预防措施的效果不佳，而研究表明，采用已获批准的Volanesorsen（载脂蛋白C-Ⅲ反义抑制剂）对该类患者进行基因治疗可使患者的病情得到短期缓解，但治疗后短期内血脂水平仍会“反弹”［40］。由于目前现有的基因治疗方法仍处于探索、研究阶段，其有效性与安全性尚不确定且费用高昂，因此仍需大样本量RCT 研究以证实，但未来基因治疗可能成为原发性脂蛋白代谢异常所致HTG-AP 患者的有效治疗方法。

6 预防HTG-AP 发生/复发

研究发现，血清TG ＞500 mg/dL（5.65 mmol/L）是HTG-AP 复发的独立危险因素［41］。因此，对于存在高血脂、脂肪肝或家族性高血脂病史者，需建立监测血脂的理念，并通过调整饮食结构、改变生活方式如规律饮食、避免暴饮暴食、减少脂肪摄入以及进行规律的体力活动、控制体质量等方式预防HTG-AP 的发生/复发。如不能有效控制血清TG 水平，可服用常规口服降脂药，首选贝特类降脂药，力争将血清TG 水平控制到500 mg/dL（5.65 mmol/L）以下。同时需积极治疗原发病如糖尿病、甲状腺功能减退症等代谢性疾病，并谨慎使用可导致药源性脂蛋白代谢紊乱的药物包括雌激素、口服避孕药、抗反转录病毒药物、丙泊酚、奥氮平、维甲酸、噻嗪类利尿剂和β-受体阻滞剂等。另外，因为妊娠是HTG-AP 的常见诱因，因此建议妊娠妇女常规检测血脂水平。

7 结语

近年来HTG-AP 的发病率逐渐升高，不仅因病因隐匿、临床特征不典型导致该病易被漏诊，而且因该病病因、发病机制特殊使其易重症化、易复发且重症型患者病情常进展迅速进而病死率高，因此，尽早确诊并采取有效的干预措施对病情的转归极其重要。其中将患者的血清TG 水平快速降低至500 mg/dL（5.65 mmol/L）以下是治疗的关键，可采取的措施包括使用常规口服降脂药、肝素/低分子肝素、胰岛素或实施血液净化。需要注意的是，虽然有研究表明部分HTG-AP 患者在禁饮食后其血清TG 水平可明显下降，但由于血清TG 水平与患者的病情转归及预后直接相关，因此建议在严密监测血糖、血清TG 水平的基础上尽早采用胰岛素治疗。而对于采取常规口服降脂药、肝素/低分子肝素、胰岛素等措施治疗24 ～48 h 后血清TG水平仍＞1 000 mg/dL（11.3 mmol/L）或降幅未超过入院时50%的患者，则可尽早实施血液净化如血浆置换进行治疗。另外，HTG-AP 的常规治疗与其他病因所致AP 相似，急性反应期均以非手术治疗为主，并应积极、尽早启动充分的液体复苏，同时注重营养支持和疼痛管理。另外，需注意的是，针对HTG-AP 患者，营养支持和疼痛管理方面的药物选择与其他病因所致AP 并不完全相同，应谨慎对待。然而，针对HTG-AP 诊治以及预防的方法，未来仍需更多深入研究。