乌司他丁注射液在急危重症综合救治中应用的专家共识*

吴铁军 韩承河 孙运波 曲 彦 田昭涛 李 琛 李 云 蒋进皎 李 涛 张培荣 王 涛 梁亚凤 孙文青 马 爽 周廷发 周永勤 谢颖光 邹秀丽 史继学

乌司他丁注射液是一种从人尿中提取纯化的天然水解酶抑制剂，能够有效抑制多种水解酶的活性和炎症因子的释放，阻断过度炎症反应。自1998年在中国上市以来，被广泛应用于急危重症领域。但是药品说明书已远不能指导临床实践，超推荐剂量和超适应证使用乌司他丁的现象在当下已经十分普遍，超说明书用药增加了临床医生用药的障碍和风险。山东病理生理学会危重病医学专业委员会组织相关专家查阅国内外近年来对于乌司他丁注射液的相关研究，结合临床经验，对乌司他丁注射液临床应用相关问题进行讨论，形成乌司他丁注射液在急危重症综合救治中应用的专家共识，旨在为临床医生提供指导和建议。

1 超适应证用药的理论依据和临床效果

全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)是多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)重要的病理学基础和形成的根本原因，由此也决定了乌司他丁治疗的适应证可能十分广泛。乌司他丁的说明书只提及该药用于“急性胰腺炎”和“急性循环衰竭”，所反映的仅是该药上市时有限的研究资料。目前乌司他丁所涉及的研究领域十分广泛，包括脓毒症、急性胰腺炎、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、重症烧伤、重症创伤、热射病、中毒等，初步结果均显示了乌司他丁具有良好的疗效或潜力。

一项多中心、随机、双盲脓毒症患者的临床研究结果显示，乌司他丁治疗组患者的28天病死率仅为7.3%，较对照组下降了13.0%[1]。一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究显示，重症急性胰腺炎患者(severe acute pancreatitis, SAP)使用乌司他丁显著降低新发器官功能障碍的发生率和死亡率[2]。一项纳入29个研究关于乌司他丁在急性呼吸窘迫综合征临床疗效的Meta分析显示，常规治疗组及乌司他丁组的氧合指数均有改善，而乌司他丁组的改善更显著；乌司他丁治疗组在ICU病死率上较常规治疗组更低；乌司他丁治疗组可以显著降低ICU住院时间[3]。黄跃升等[4]纳入34例烧伤面积>50%患者的研究显示，大面积烧伤后使用乌司他丁可减轻患者的心肌损伤，保护心脏功能，预防心源性休克。

2012年“乌司他丁在创伤性失血性休克治疗与疾病转归中的疗效评价”显示，乌司他丁30万～50万单位，每日2次或每日3次，可显著改善肝肾功能，缩短ICU住院天数，降低MODS的发生率[5]。一项纳入30例重症中暑患者的研究显示，乌司他丁对重症中暑急性肺损伤具有良好的临床疗效，有利于减轻肺组织炎症反应程度，其机制可能与乌司他丁调控重症中暑肺泡巨噬细胞的炎症分泌活性及TREM-1表达有关[6]。乌司他丁治疗急性百草枯中毒的系统评价与Meta分析，纳入7篇CCS文献共计400例患者，结果显示乌司他丁可降低百草枯中毒患者的病死率和肺纤维化发生率[7]。

2 除药品说明书推荐剂量外，超剂量使用的指征和必要性

2003年进行的一项全国多中心治疗脓毒症临床研究，按照最初设计的乌司他丁30万单位/d给药方案，在对已完成近百例治疗的分析中未发现与对照组差异有统计学意义。但调整剂量至60万单位/d后，包括28天和90天病死率在内的多项观察指标均明显优于对照组[8]。2008年发表在《中国急救医学》杂志上题为“乌司他丁对重症脓毒症患者炎性反应的影响及疗效评价”中指出，乌司他丁2万单位/(kg·d)显著减轻重症脓毒症患者的炎症反应(TNF-α、MDA)，降低28天病死率，且抑制炎症反应效果优于1万单位/(kg·d)[9]。最新脓毒症研究报道显示乌司他丁每日使用剂量超过80万单位时，患者28天病死率的相对风险值的P值才小于0.01，分析发现患者28天病死率的相对风险值随着乌司他丁最大使用剂量的增加而逐渐减小；当乌司他丁的每日使用剂量超过160万单位时，患者28天病死率的相对风险值仅为0.37[10]。

说明书所推荐的成人每日30万单位的药物剂量在临床上确实难以见到疗效，尤其是针对重症医学科的危重患者。2011年发表在《中国危重病急救医学》杂志上题为“关于乌司他丁临床使用问题的研讨——重症医学专家座谈纪要”中指出：乌司他丁确实存在着明显疗效剂量依赖性，对于较严重的病例，说明书所推荐的剂量不能满足治疗需要[11]。

3 关于超剂量用药的安全性

乌司他丁注射液常见不良反应为恶心、呕吐、腹痛、皮疹等，症状较轻微，大多数情况下不需要停药，遵医嘱适当对症处理即可。2015年发表在《中国临床药理学杂志》上题为“乌司他丁在中国健康成年受试者中的耐受性研究”中指出，乌司他丁1天多次给药，最高给药每日480万单位(120万单位 qd)，仅有极少受试者出现轻度腹泻[12]。2017年发表在PLoSOne的一项安全和耐受性研究指出，乌司他丁最高单次给药每日800万单位，少数受试者出现短暂和轻度的头晕、注射部位疼痛、白细胞计数减少等不良反应[13]。

4 临床上推荐的用法用量

最新脓毒症急诊共识：推荐早期小剂量乌司他丁调节细胞因子，大剂量乌司他丁阻断器官损伤进程[14]。2019年一项关于乌司他丁的使用剂量与脓毒症治疗效果的临床研究共纳入295例脓毒症病例，关于使用乌司他丁剂量的COX回归分析显示，随着患者使用乌司他丁的单次最大剂量、每日累积剂量以及使用天数的增加，乌司他丁对28天死亡率越呈负向相关。其中折点分别为单次最大剂量≥80万单位，每日累积剂量≥120万单位，使用天数≥5天[15]。“上海市2019冠状病毒病综合救治专家共识”对于“细胞因子风暴”的防治：推荐应用大剂量广谱蛋白酶抑制剂乌司他丁，每次160万单位，每8 h 1次，在机械通气状态下，当氧合指数>300 mmHg时可减量至每日100万单位[16]。2015年发表的《中国急性胰腺炎多学科诊治(MDT)共识意见(草案)》中指出：发生SIRS时推荐早期应用大剂量乌司他丁(60万～90万单位/d)静脉滴注。SAP患者乌司他丁最高推荐用量可达120万单位/d[17]。Mao[18]在提高重症急性胰腺炎(SAP)的生存率的一项研究中提到，在药物治疗SAP时可以每天100万单位的剂量连续静脉推注广谱蛋白酶抑制剂(乌司他丁)直至SIRS消失， 大约需要2周；另外在SAP进一步预防肾损伤的治疗中，也提到可以使用乌司他丁显著抑制中性粒细胞释放的弹性蛋白酶的功能，至少连续2周，每天100万单位的剂量进行静脉输注[19]。2015年《热射病规范化诊断与治疗专家共识(草案)》推荐抗炎及免疫调节治疗中，乌司他丁具有显著的抗炎及免疫调节作用，能够减轻全身炎症反应，保护器官功能。推荐剂量为40万～80万单位，每日2次，疗程7～10天[20]。

综上所述，在重症患者中，推荐的剂量远远超过说明书，每日累积剂量推荐大于100万单位。在危急情况下推荐日剂量在300万～480万单位是安全的。

5 乌司他丁注射液常用的溶媒和溶媒剂量

说明书规定用500 mL输液稀释静脉滴注每10万单位(或2.5万～5万单位)，溶媒为何是500 mL？临床推荐什么液体量？对于溶媒用500 mL，说明书并没有相关说明，可能是一般的常规使用。说明书中也有10万单位乌司他丁溶于5～10 mL溶媒静脉推注的用法。乌司他丁易溶，稳定性较高，可根据患者情况，适当调整液体量。乌司他丁在实际临床使用中对于需要限制性液体的患者推荐用法是乌司他丁最多可以10支(100万单位)溶于50 mL或100 mL液体中，临床中已广泛应用。

6 临床使用中的注意事项

①有药物过敏史、对食品过敏者或过敏体质患者慎用。对于有药物过敏史或过敏体质的患者，临床需要使用本品时，首次用药时建议缓慢滴注，不建议快速给药，并建议加强观察。②本品用于急性循环衰竭(休克)时，应注意不能代替一般的休克疗法(输液、输血、吸氧、外科处理、抗菌素等)，休克症状改善后应视病人情况逐步减量。

7 推荐的联合用药方案

脓毒症自始至终是全身炎症反应亢进与获得性免疫功能抑制并存的紊乱，在此过程中，两者相互诱导和加强，共同推动脓毒症发生和发展。脓毒症抗炎与免疫刺激并举的免疫调理治疗策略，推荐联合应用乌司他丁和胸腺肽。2003年一项全国多中心治疗严重脓毒症的RCT研究共纳入21家三甲医院，433个病例被纳入治疗，联合应用乌司他丁每天60万单位，ɑ-胸腺肽每天3.2 mg，连续7 d。该研究显示，28天的死亡率和90天的死亡率治疗组都有显著的下降[8]。

8 关于药物之间的相互作用

本品避免与加贝酯或球蛋白制剂混合使用。

9 乌司他丁注射液在肾功能不全或肝功能不全的患者中的应用

在正常人体内，乌司他丁是通过肝、肾代谢。乌司他丁说明书中未要求肝肾功能不全患者使用时进行用法用量调整。不同于化学类药物，乌司他丁作为一种血浆中的蛋白质，人体本就存在正常的代谢途径，故其在肝、肾聚集，经肾脏排泄，不会带来肝、肾毒性。已有研究及病例报道证实，对于肝、肾功能障碍甚至是重症酒精性肝炎、肝硬化患者或是肾功能不全、急性肾衰者给予乌司他丁，对其肝、肾功能有保护和改善作用[21-23]。

10 应用禁忌症

对乌司他丁过敏者禁用。

11 特殊人群使用意见

11.1 孕妇及哺乳期妇女用药

动物实验(鼠)显示药物在胎儿以及乳汁中有分布。所以，对孕妇和可能妊娠妇女应根据病情判断，只有确认治疗上的有益性超过危险性时才可以给药。2008年在《中国现代医药杂志》上发表了一篇肝素联合乌司他丁治疗妊娠晚期急性胰腺炎8例的报道。有8例妊娠(孕周29～38周，年龄19～36岁)合并胰腺炎患者(其中1例符合重症胰腺炎标准)，在常规治疗基础上加用静脉滴注乌司他丁，用药剂量为20万单位加入250 mL生理盐水或5%葡萄糖溶液静脉滴注，每日2次，疗程5～7 d。8例患者均未报道不良反应，无临床出血，无一例终止妊娠，无死胎、早产等并发症，随访1～6个月母婴均平安[24]。

11.2 儿童用药

在日本原研的说明书[9]中对于儿童给药是这样描述的：对于出生时体重过轻婴儿、新生儿、哺乳期内的婴儿、幼儿或儿童的安全性还没有确立(使用数量较少)。2002年日本也有一项乌司他丁用于心肺转流术患儿的研究报道[25]，病例数为22例，研究结果表明乌司他丁可以保护心肺转流术患儿的呼吸功能，且无乌司他丁相关的不良事件发生。注射用乌司他丁在国内上市以来，也有10篇文献共报道217例接受先天性心脏病手术的患儿使用乌司他丁。除一篇报道中有年龄达8岁之外，其余9篇文献均为<2岁的婴幼儿，因先天性心脏病接受体外循环下心脏修补术，分别在术中使用剂量范围在1万～2万单位/kg的乌司他丁治疗，除1篇报道在术后维持用药2万单位/kg共3 d外，其余均为术中一次性用药，未报道不良事件。另有国内5篇报道共133例患儿在危重症抢救中使用过本品。收治的123例年龄在1个月～8岁的弥散性血管内凝血(DIC)患儿中，随机对照使用本品剂量达4万单位/(kg·d)，疗程5～7 d，未报道不良事件，治疗组30例中5例无效，对照组30例中12例无效。在48例重症手足口病患儿中随机对照使用本品，治疗剂量为1万单位/kg，12 h 1次，共治疗5 d，治疗组24例中1例不治，对照组24例中2例不治，其余均痊愈出院。另有报道30例年龄在4～7岁的重症患儿中使用本品40万单位，每日2次，共治疗7 d，除两组各有1例提前终止外，治疗组14例1例无效，对照组2例无效，未报道不良事件。

11.3 老年用药

在日本原研的说明书[9]中对于高龄者给药是这样描述的：一般来说，由于高龄者生理功能低下，所以要注意采取减量等措施。但在本制剂使用效果调查中，并没有发现高龄者(70岁以上)的副作用发现比例比70岁以下的患者要高，因此上述内容为普通记录内容。

为此检索了国内已发表的涉及老年患者(≥60岁)使用乌司他丁的文献，总计60篇，共1990例老年患者使用过本品。应用领域包括胰腺炎、危重症和围术期，用药剂量从20万单位/d到120万单位/d不等，疗程从5～14 d不等，未报道任何因不良事件而退出治疗的病例，也未报道与本品相关的不良反应。用药组在疗效优于对照组的同时，各种临床不良结局的发生率，比如术后深静脉血栓、认知功能障碍、术后并发症、术后出血、移植排斥、无效率、死亡率等均低于对照组。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

乌司他丁注射液在急危重症综合救治中应用的专家共识专家组成员名单

马爽(淄博市中心医院)、王涛(滨州医学院附属医院)、田昭涛(鲁西南医院)、曲彦(青岛市立医院东院)、孙文青(山东省胸科医院东院)、孙运波(青岛大学附属医院)、李云(济南市中心医院)、李琛(山东大学齐鲁医院)、李涛(山东第一医科大学第一附属医院)、吴铁军(山东第一医科大学附属聊城医院)、张培荣(潍坊医学院附属医院)、邹秀丽(山东第一医科大学附属聊城医院)、周永勤(滕州市中心人民医院)、周廷发(临沂市人民医院)、蒋进皎(山东省立医院)、韩承河(山东第一医科大学第二附属医院)、梁亚凤(烟台市毓磺顶医院)、谢颖光(济宁市第一人民医院)、史继学(山东第一医科大学第二附属医院)