免疫检查点抑制剂的内分泌毒性及临床应对策略

叶强 陈小燕

1广州医科大学研究生院（广州511436）；2深圳市宝安区福永人民医院内分泌科（广东深圳518000）；3广州医科大学附属第一医院内分泌科（广州510120）

肿瘤免疫疗法是近年来应用于临床的肿瘤治疗新手段，以免疫检查点阻断剂（immune checkpoint inhibitor，ICPIs）为代表的肿瘤免疫治疗改变了肿瘤治疗的格局，同时也产生了一系列新的累及多器官系统的不良反应，免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）/毒性常累及皮肤、肠道、肺、肝脏、内分泌器官等靶器官。目前国外关于ICPIs 治疗后内分泌器官不良事件的研究较多，早期多为研究细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）类阻断剂的内分泌不良事件，随着时间的推移，程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡分子配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）类阻断剂的使用越来越多，对此类阻断剂的不良事件的研究也同步增加。国产PD-1 类阻断剂的各期临床试验中也有免疫相关不良事件的研究，其中少部分涉及到内分泌不良事件。我国人群使用此类药物的内分泌不良事件的临床特点很有可能与国外人群不同，研究本国人群使用ICPIs 之后的内分泌不良事件很有必要性，也必将发现一些不同于国外人群的新的特点，对我国晚期肿瘤患者使用ICPIs 后的内分泌不良事件早发现、早处理很有意义。本文就ICPIs 相关内分泌器官受累的临床特点、可能的发病机制及应对策略作一综述。

1 ICPIs 类药物概述

目前最广泛应用的免疫治疗方法是靶向可活化T 淋巴细胞的免疫检查点单克隆抗体。CTLA-4 类阻断剂与T 细胞上CTLA-4 分子结合，阻碍CTLA-4分子与其配体的相互作用，从而增加T 细胞的活化和增殖，最终实现抗肿瘤作用，代表药物为伊匹单抗（Ipilimumab）和替西利姆单抗（Tremelimumab）。因为在许多癌症中，肿瘤固有的PD-L1 信号通路通常处于异常激活状态［1］，PD-1/PD-L1类阻断剂通过阻断这一信号通路的激活，继而再通过一系列机制来清除肿瘤细胞。PD-1 类阻断剂代表药物有帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和纳武单抗（Nivolumab）；特瑞普利单抗（Toripilimab）是首个国产PD-1 阻断剂。PD-L1 类阻断剂代表药物有阿特珠单抗（AtezolIzumab）、德瓦鲁单抗（Durvalumab）。

2 ICPIs 导致的内分泌器官损伤的临床特点及发病机制

2.1 甲状腺的免疫相关不良事件ICPIs可能会引起甲状腺相关不良事件，PD-1 类阻断剂更常见；ICPIs 治疗后的Graves 病导致甲状腺功能亢进的病例则较为少见，多见于使用抗CTLA-4 类阻断剂的患者［2］。一项荟萃研究显示，抗CTLA-4阻断剂诱发甲状腺功能减退的发生率为3.8%、甲状腺功能亢进的发生率为1.7%［3］。在PD-1类药物的研究中，国产信迪利单抗（Sintilimab）治疗后发生甲状腺功能减退发生率20%［4］，Toripilimab治疗后甲状腺功能减退发生率为11.2%，2.1%发生甲状腺功能亢进［5］。

在临床表现上，大多数患者是无症状的，只是在例行检查中发现甲状腺功能异常，也有部分患者表现为甲状腺功能减低的症状，或甲状腺功能亢进的症状，有的则先甲亢随后出现甲减，罕见危及生命的甲状腺危象报告［6］。甲状腺毒症时表现为体重下降、心慌、畏热、震颤、腹泻等高代谢症状；患者出现甲减时，通常表现为乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、浮肿等症状。

ICPIs 导致的甲状腺损伤的发病机制目前有多种观点，有的研究认为CTLA-4 类阻断剂导致的甲状腺损害机制为针对甲状腺细胞抗体的增加及相关细胞因子的增多，这些抗体和细胞因子与免疫相关的甲状腺损伤有关［7］。还有一种发病机制的观点认为PD-1 和PD-L1 基因多态性与发病有关［8-9］。

2.2 垂体的免疫相关不良事件ICPIs导致的垂体不良事件与CTLA-4类阻断剂关系密切，PD-1/PD-L1类阻断剂引起的垂体不良事件很少有报道。有些研究发现，Ipilimumab 治疗的患者垂体炎的发生率为1.5% ～17%，而Nivolumab 治疗的患者发生垂体炎的发生率仅有0.6% ～1.5%，联合药物治疗导致垂体炎的发生率更高，Ipilimumab 联合Nivolumab治疗的发生率为4.0%～12.8%［10］。

ICPIs 导致的垂体不良事件的临床表现取决于垂体激素缺乏的种类以及由于腺体肿胀而产生的压迫效应，最常见的症状是头痛和疲劳，尿崩症罕见，视觉障碍也比较罕见，因为垂体的肿大通常是轻度的，不足以影响视交叉［11］。患者还会有垂体相关激素缺乏的症状，常见中枢性甲减、中枢性肾上腺皮质功能不全、低促性腺激素性性腺功能减退症相关症状，如：乏力、疲劳、恶心、虚弱、嗜睡、闭经和性欲丧失等；也可能出现低血压、低血糖的临床表现［12］。

在发病机制方面有研究发现CTLA-4 自身抗体或Ipilimumab 与正常垂体细胞外表达的天然CTLA-4 蛋白的结合可能导致IgG1 介导的经典补体通路的激活［13-14］，从而导致垂体的炎症损伤。另一项研究提示抗促甲状腺激素（TSH）抗体、抗促卵泡激素（FSH）抗体和抗促肾上腺皮质激素（ACTH）抗体可能参与到垂体损伤的发病机制中［13］。总的来说，对于这种自身免疫性垂体炎的发病机制仍不清楚。

2.3 高血糖相关的免疫相关不良事件ICPIs 治疗后糖尿病的发病率低。国内的一项Ⅰ/Ⅱ期有关Tislelizumab 的临床试验中发现1 ～2 级高血糖不良事件发生率为2%［15］。此外，与其他ICPIs 相比，Toripilimab 发生1 ～2 级高血糖事件的发生率为55.6%，同时合并血淀粉酶及脂肪酶升高，提示其对胰腺的影响较大［16］。ICPIs 联合治疗时与单药治疗时对比，显著增加高血糖不良事件的发生率［16］。总的来说，ICPIs 导致的T1DM 发病率低，一旦发生易表现为严重的酮症酸中毒事件，这种糖尿病主要由PD-1 类阻断剂引起与上述特征的高血糖事件关系较CTLA-4 类阻断剂更为密切［17］。

ICPIs 治疗后出现胰岛β细胞损伤时，可导致1 型糖尿病（T1DM）的发生。患者主要表现为胰岛素缺乏的相关症状，如：多尿、口渴、体重下降，进一步加重则会表现为腹痛、呼吸酮味、意识改变等酮症酸中毒相关症状［18］。有研究认为成人与儿童在ICPIs 治疗后的糖尿病症状有所不同，儿童表现为明显的多饮、多尿，而成人起病可能比较缓慢，类似2 型糖尿病早期表现，该研究认为这种差异可能是由于两者对于药物副作用的耐受程度不同［19］。

目前考虑多种原因导致胰岛β细胞破坏，从而导致胰岛素不同程度缺乏。有研究发现：在ICPIs治疗后的高血糖患者中，谷氨酸脱羧酶（GADA）抗体、酪氨酸磷酸酶（IA-2A）抗体以及锌转运体8（ZnT8）抗体可能介导了胰岛β细胞的破坏［17］。有研究提示HLA 亚型与ICPIs 相关的T1DM 有相关性［20］。综上所述，ICPIs 导致的高血糖的发病机制仍未明了，仍需进一步研究来阐明。

2.4 肾上腺免疫相关不良事件免疫检查点抑制剂同样会引起肾上腺的损伤，一项Meta 分析发现在使用CTLA-4 类阻断剂的患者中的肾上腺损伤的发生率比使用PD-1/PD-L1 类阻断剂的更高，PD-1阻断剂肾上腺不良事件发生率为0.49%，PD-L1阻断剂使用后的发生率为0.43%，而CTLA-4阻断剂的发生率为5.32%，联合治疗时的发生率为4.05%［21］。

临床表现方面主要为糖皮质激素和盐皮质激素不足的相关但非特异性症状，如：恶心、虚弱、疲劳、厌食、腹痛、体重减轻、嗜睡、精神异常等。由于这种临床表现可以用原有的肿瘤或治疗本身来解释，故在同时合并恶性肿瘤的患者中可能很难获得及时诊断，如果不能得到及时诊断及治疗，患者最终会发生肾上腺危象［22］。

ICPIs 导致的肾上腺损伤机制可能属于自身免疫性肾上腺炎。有些研究发现在90%以上的自身免疫性肾上腺炎患者中存在肾上腺皮质自身抗体和21-羟化酶抗体［23］。遗传基因多态性也可能是病因，例如，有研究发现PD-1 和PD-L1 的遗传基因多态性与Addison 病和自身免疫性甲状腺疾病有关［8］。

2.5 甲状旁腺免疫相关不良事件ICPIs 影响甲状旁腺的病例较为罕见，仅有少量个案报告。WIN 等［24］报告了1 例使用Ipilimumab 加Nivolumab治疗的患者，在第1 次给药治疗后6 周出现急性低血钙症状，患者表现为双手僵硬、喉咙有阻塞感、头晕眼花、皮肤感觉异常，实验室检查提示为低钙血症、低镁血症、高磷血症，测甲状旁腺激素水平偏低，25 羟维生素D 水平升高，心电图提示为长QT 间期。ICPIs 导致的甲状旁腺不良事件发生率尽管较低，但一旦发现，可诱发严重的心律失常甚至危及患者生命，值得临床重视。

在ICPIs 治疗后甲状旁腺损伤机制方面，有研究发现在ICPIs 治疗后低钙血症的部分病例研究中发现了钙敏感受体（Ca-SR）抗体，认为这些抗体的破坏作用可能与导致低钙血症有关［25］。可见，目前ICPIs 导致的甲状旁腺以及肾上腺损伤发生的机制研究较少，机制尚不清楚。

3 内分泌器官不良事件的处理策略

3.1 严重程度分级针对内分泌器官的免疫相关不良事件的分类和严重程度分级，国内外指南给出了各自的不同分级建议。严重程度分级参考美国国立卫生研究院和美国国立癌症研究所制定的《常见毒副作用术语评定标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）》分级标准，分为1 ～5 级（其中1 级：轻微的，2 级：中度的，3 级：严重的，4 级：威胁生命的，5 级：死亡）［26］。早期指南参考了CACTE 标准中的内分泌器官不良事件的严重程度分级标准，此后发现这些标准并不能完全体现内分泌器官损伤的严重程度，国内外指南在CACTE 标准上结合不同内分泌器官不良事件的特点，给出了各自的严重程度分级标准。例如2017年美国肿瘤免疫治疗学会（SITC）制定的《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理专家共识》按《常见毒副作用术语评定标准（CTCAE）》4.0 版中标准结合自身的观点给内分泌器官不良事件的严重程度分级为1 ～4 级；对甲状腺不良事件分为“甲亢和甲减”两类；对ICPIs 治疗后垂体不良事件严重程度分级为1 ～4 级；对ICPIs 治疗后高血糖严重程度分级为1 ～4 级（1 级：正常参考值上限＜空腹血糖＜8.9 mmol/L；2 级：8.9 mmol/ L＜空腹血糖＜13.9 mmol/L；3 级：13.9 mmol/ L＜空腹血糖＜27.8 mmol/L，需要住院治疗；4 级：空腹血糖＞27.8 mmol/L，危及生命）。不过该指南对ICPIs 治疗后肾上腺、甲状旁腺不良事件的严重程度没有给出分级意见［27］。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）制定了《免疫检查点抑制剂治疗：美国临床肿瘤学学会临床实践指南》，该指南按《常见毒副作用术语评定标准（CTCAE）》（5.0 版）对ICPIs 治疗后出现的垂体损伤和肾上腺损伤给出了G1～G4 级的严重程度分级；对糖尿病的严重程度按G1～G4 分级，和SITC 的糖尿病严重程度分级的血糖指标一致，但强调了根据患者是否合并酮症、是否有1 型糖尿病证据、是否影响日常生活自理能力来辅助分级［28］。各指南对甲状旁腺不良事件的严重程度分级都没有给出具体分级标准。

3.2 防治策略随着临床上免疫治疗后内分泌不良事件增多，各国指南关于在ICPIs 治疗前的基线筛查越来越重视，逐渐强调治疗前针对内分泌器官功能状态的基线检查，对内分泌不良事件的高危人群进行筛查以及对内分泌不良事件的相关症状进行患者教育，以便早期发现这些不良事件。例如：2020年美国国家综合癌症网络（NCCN）发布的《NCCN 临床实践指南：免疫治疗相关毒性的管理》对ICPIs 治疗前的处理较为详细，强调了治疗前的内分泌相关不良事件的教育，以便出现相关症状时及时向自己医疗团队汇报。该指南建议在ICPIs 治疗前，常规检查血清皮质醇（早晨）、TSH、游离甲状腺素、血糖，此后每次治疗前或免疫治疗期间每4 周重复一次，此后如果发现化验异常或出现垂体炎或肾上腺损伤相关症状，则进一步完善黄体生成素（LH）、FSH、睾酮（男性）、雌二醇（女性）、ACTH 等检查［29］。2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）出版的《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》对ICPIs 治疗前的患者教育以及治疗前后的筛查指标、间隔时间的建议和其他指南类似，但该指南还特别强调ICPIs 治疗前对特殊人群进行评估，例如：自身免疫性疾病患者、人免疫缺陷病毒感染者、一般情况较差患者、老年患者等，以评估是否适合ICPIs 治疗［30］。

3.3 诊断及治疗措施国内外指南均提示根据实验室检查结果来诊断此类不良事件，因为在晚期肿瘤患者中有时缺乏特异性症状。各指南的治疗方法是类似的，都强调及时暂停ICPIs 治疗，直到严重程度等级恢复到1 级时才能重新开始，都强调了要及时咨询内分泌科医生。甲状腺不良事件主要是甲状腺毒症的抗甲状腺治疗及对症治疗，出现甲减时的甲状腺激素替代治疗，出现了伴有疼痛的甲状腺炎时建议类固醇激素治疗。对于垂体不良事件，大部分指南诊断垂体不良事件是根据ICPIs 治疗病史，结合症状体征、实验室检查以及垂体影像学检查来诊断；治疗上，相关指南都建议先补充糖皮质激素，随后再使用甲状腺激素，性腺激素的补充可以用于没有禁忌症的患者；各指南都没有建议补充生长激素，因为这对原发肿瘤的控制不利。针对高血糖不良事件的诊断主要是依据患者出现的高血糖相关症状，结合实验室检查来诊断；有些指南特别强调了与类固醇性高血糖及治疗前就存在的2 型糖尿病进行鉴别；治疗上，各指南均强调按高血糖的严重程度分级给予相应处理，均推荐及时暂停ICPIs 和及时使用胰岛素治疗，存在酮症酸中毒时按指南中规定的流程来处理。各指南均是根据实验室检查来诊断肾上腺不良事件，按严重程度等级给予治疗，必要时使用盐皮质激素，出现严重的肾上腺不良事件时需要补液治疗及大剂量氢化可的松治疗，肾上腺危象时建议按相关指南给出的流程处理。对于罕见的甲状旁腺不良事件，因为较为罕见，大部分指南都没有给出诊疗意见，只有2019年《免疫检查点抑制剂引起内分泌器官免疫相关不良事件的处理：日本内分泌学会的临床指南》给出了诊疗意见［31］。2018年的《免疫检查点抑制剂引起的内分泌急性并发症管理》对危及生命的内分泌不良事件以及3 ～4 级内分泌不良事件给出了紧急处理流程［32］。

4 总结及展望

ICPIs 治疗后内分泌不良事件的临床表现与原发肿瘤相关症状不易区分，肿瘤科医生及内分泌科医生应该在临床实践中提高对该类不良事件的认识，对可疑症状提高警惕。如果能做到早发现、早处理这些内分泌器官不良事件，可能对患者的生存质量的提高以及进一步的抗肿瘤治疗都有积极意义；对该类事件的处理应该在参考国外指南基础上不断去积累我国人群的处理经验。