肾小球滤过率评估公式的优缺点及适用性

李浩源 孙叶丽 周萍

哈尔滨医科大学第二附属医院1肾内科，2儿科（哈尔滨150086）

慢性肾脏病作为一种常见的经济压力和公共卫生事件，已被公认为在全球范围内领先的公共卫生问题，且疾病的患病率逐年增高，正在成为中国所面临的一项挑战［1］。因而，如何在慢性肾脏病的临床筛查、诊断和治疗过程中，更好地对肾脏功能作出准确的评估，成为当下的热门话题。肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）通常被认为是评价肾功能的金标准［2］，GFR 的准确评估对于评价医学实践，研究以及公共卫生中的肾功能格外重要［3］。因此，医生需要一种能够准确评估患者GFR 的实用方法，同时在选择评估方法时，也要在成本和实用性之间以及所测GFR 的准确性之间取得平衡。近年来，针对不同人群应采取何种特异性和准确性均较强的评估公式，一直未有定论。尤其肿瘤患者、老年患者、糖尿病患者、心衰患者等特殊人群需要更为精确的评估公式，同时精确的评估公式对患者的指导治疗也都有着极大的帮助。本文旨在总结目前GFR 评估公式的优缺点及适用性的相关进展，以及其中存在的问题及展望，以期为更好地评估肾脏功能和慢性肾脏病的研究和治疗提供参考。

1 GFR 的测量方式

1.1 通过外源示踪剂的清除率测量外源示踪剂主要包括菊粉、放射性药物、碘造影剂等。菊粉及其测定方法尚不广泛，且耗时长成本高，用菊粉的血浆清除率评估GFR，结果会偏高，且需要受过训练的人员。因此，全球很少有中心进行肾脏菊粉清除。放射性药物有着放射性产品固有的限制，如：怀孕时的禁忌证，放射性产品的管理等。此外，碘造影剂的测试也必须由训练有素的专业人员进行，要求重复和定时的血液样本和严格的采样条件，同时还需良好的医疗环境，主要是由于该测试有不耐受标记物的使用风险，同时碘海醇的分布速度很慢，为了获得良好的测量精度，耗时较久，以上在当前实践中都不太易实现［3-4］。因此在常规临床实践中，更多地使用内源性物质。

1.2 通过内源性物质测量内源性物质中肌酐是使用最广泛的，可用来计算清除率以估算GFR。但单纯利用血清肌酐测量，测量结果容易受到性别、年龄、膳食等因素的影响，因此不推荐单独利用血清肌酐来评估肾功能，由此研究者们开发了许多以血清肌酐为主的评估公式来评估GFR。此外，胱抑素C 的血药浓度与肌肉的质量和肾小管分泌物无关，因而在没有可靠的参考方法时，可成为肌酐的替代，用于评估肾功能和GFR［5］。

2 常见的GFR 评估公式及其优缺点

2.1 Schwartz 公式1976年，针对儿童进行研究总结得出Schwartz 公式：测得内生肌酐清除率=身高（cm）÷血肌酐（μmol/L）×K 值，其原理在于，研究发现儿童生长过程中血肌酐和GFR 之间的复杂关系，并促使研究人员通过将血肌酐与身体大小或年龄的某些参数联系起来，由此开发出估算GFR的经验公式，其中公式以肌酐清除率为参考标准进行研究，用于估算儿童GFR，同时表明该公式优势在于可以快速确定GFR 和避免收集尿液。此外该公式也存在不足，KIRELIK 等［6］基于先前接受过丰坦手术的患者进行分析发现，床旁的Schwartz 公式可能会高估接受肺动脉下心室旷置术的小儿患者的GFR，并提出胱抑素C 可替代肌酐并能更好地估计该人群肾脏功能。总之，鉴于该公式简单且能准确评估GFR 及其评估的快速性，该公式仍然是儿童中较为常用的公式，但在针对不同人群时，系数K 值的确定仍存在改进空间。

2.2 Filler 公式2003年研究得出Filler 公式：log（GFR）=1.962＋［1.123×log（1/胱抑素C）］（其中胱抑素C 的单位为mg/L），研究过程中纳入患有各种肾脏病变的儿童，且每人均接受GFR 扫描，同时测身高，血清肌酐进而得出结论。该公式原理在于研究者在实验中得出胱抑素C 的中位数和倒数范围，且倒数范围呈正态分布，发现胱抑素C 的倒数与GFR 相关，进而作图发现数据未遵循直线，而是需要利用对数才能获得直线图，之后利用对数转换后的数据，进行逐步回归分析来获得公式。此外，侯玲等［7］的研究表明，Filler 公式的优点在于相比于其他公式能更好地用来评估中国慢性肾脏病儿童的肾功能，但其缺点也是仍然存在估计值过高或过低的情况。

2.3 肾脏病饮食调整研究（modification of diet in renal disease，MDRD）公式美国肾脏疾病膳食改良工作组得出当前简化MDRD 公式为：GFR［mL/（min· 1.73 m2）］=175×血肌酐-1.154×年龄-0.203（×0.742，女性）（其中血肌酐单位为mg/dL；年龄单位为年）。1999年美国肾脏疾病膳食改良工作组根据慢性肾脏病患者的基线数据资料，以125I-碘他拉酸钠清除率作为参考，同时在实验中的基线期，对患有慢性肾脏疾病的患者进行了GFR，血清肌酐和一些影响它们之间关系的变量的测量，进而研究者们从MDRD 研究数据中开发出一个方程，来改善对GFR 的预测，即MDRD 公式，为提高准确性和精确性，研究员们又用同位素稀释质谱法对上述患者的血肌酐水平进行重新测量，应用于重新表达的MDRD 公式。尽管MDRD 的使用较早，但其仍具有其他公式不可替代的优点。BORREGO 等［8］的分析发现，较于MDRD 公式，慢性肾脏病流行病合作研究（chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI）公式明显高估了1期和2 期慢性肾脏病的GFR。根据CHALA 等［9］的研究显示，MDRD 公式不仅可以减少重复的实验室检查，还可节省患者和公共部门的成本。此外，CANDELA 等［10］也利用前瞻性数据库，来确定常规术后肾功能血液检查的效用，结果表明MDRD 公式估算的GFR 显示出最佳的急性肾损伤预测能力，因此建议术后使用MDRD 公式来估计的GFR，以此能更好地预测心脏手术后1 d或2 d急性肾损伤的发生。此外，WHITNEY等［11］的研究发现，成年人脑瘫越严重，肾功能越好，和他们的其他生物学系统并不一致。这种矛盾关系很有可能是由于下肢肌肉并非是真正的由肾功能所驱动，因而对于这类患者使用基于肌酐的公式进行评估GFR，可能高估肾功能。总之，MDRD 公式不仅在评估1 期和2 期慢性肾脏病的肾功能时更为精确，而且其操作简便易行，可以大大节约成本，还可更好地预测术后急性肾损伤的发生，但对于脑瘫患者准确性并不高，因而脑瘫患者建议选用基于半胱氨酸蛋白酶抑制剂C 的评估公式。

2.4 CKD-EPI 公式2009年研究得到了CKDEPI 公式：GFR［mL/（min·1.73 m2）］=141×min（血肌酐/k，1）a ×max（血肌酐/k，1）-1.209×0.993年龄（×1.018 女性）（女性k：0.7，α：-0.329；男性k：0.9，α：-0.411；血肌酐单位mg/dL；年龄单位：岁）。该公式是根据26 项研究，以8 254 例患者为开发组，3 896 例患者为验证组得出的，并证实该公式的优点在于采用CKD-EPI 公式测得的患者GFR 的偏差明显低于MDRD 公式。后来，随着不断的研究，CKD-EPI公式又被具体细分为式以胱抑素C、肌酐、胱抑素C 和肌酐为主要参数。通过KHALIDU 等［12］的研究发现，利用CKD-EPI 公式所得的估算出的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），在慢性肾脏疾病的分期和诊断中比MDRD公式的诊断效率更好，在用CKD-EPI 公式测量eGFR 时，在慢性肾脏病的所有阶段，eGFR（肌酐-胱抑素C）的性能优于任何eGFR（肌酐）或eGFR（胱抑素C）。同时，在评估各种eGFR 时，同一种公式针对不同人群也会出现偏差，因而选择公式时，要尽可能的全面和综合。HU 等［13］通过数据分析发现，在大部分慢性肾脏病阶段中，CKD-EPI 和肌酐-胱抑素C 公式之间的相关性更好且相互一致，针对慢性肾脏病患者的GFR 的综合估计，更建议采用CKD-EPI 和肌酐-胱抑素C 公式。此外，KAKDE等［14］的回顾性研究发现在健康人群的GFR 估计中，CKD-EPI 方程显示出比MDRD 更高的性能，并且在CKD-EPI 方程中，CKD-EPI（肌酐-胱抑素C）的精度最高，而CKD-EPI（胱抑素C）的偏差最小。同时，DAS 等［15］也得出相似结论，即在估算CKD患者和健康受试者的eGFR 方面，CKD-EPI 方程的性能优于MDRD 方程。总之，CKD-EPI 公式不仅诊断效率高，且评估更全面，此外以肌酐和胱抑素C 为主要参数时，评估结果的精度更高，性能更好。

2.5 Cockcroft-Gault（CG）公式1976年，COCKCROFT 等［16］得出Cockcroft-Gault 公式：内生肌酐清除率（mL/min）=（140-年龄）×体质量÷血肌酐（mg/dL）÷72（×0.85 女性），以24 h 肌酐清除率为参考标准，得出的最经典的GFR 评估公式，但研究对象的年龄、性别、体质量等具有局限性。HÉBERT 等［17］前瞻性地收集数据，并在不同评估公式间比较，得出CG 公式已被证明能更好地预测心脏手术的生存率。此外，尽管已证明CKD-EPI 公式优于CG 公式，但当前指南建议利用CG 公式来评估使用非维生素K拮抗剂口服抗凝剂治疗的患者的肾功能［18］。此外，该公式也存在着明显的不足，CG 公式的性能取决于患者的年龄、体重和肾功能，临床应用中仍有着局限性。LEE 等［19］研究了连续抗凝治疗房颤的患者，结果表明，在体重不足和老年患者中，与非CG 公式相比CG 公式低估了肾功能。综上所述，可得知虽然CG 公式存在着局限性，但在预测心脏手术的生存率和评估抗凝剂治疗的患者的肾功能方面仍然具有优势。因而关于CG 公式，还有很大的研究空间，建议提高CG 公式的准确性，从而更好地应用于临床中。

3 GFR 评估公式在不同人群中的适用性

3.1 在肿瘤患者中的适用性肿瘤发病率逐年增高，肿瘤患者也越来越受到社会的重视，CHENG等［20］比较了445 例肿瘤患者使用同位素测得的GFR 和采用不同公式测得的eGFR，结果显示所有eGFR 公式都倾向于高估eGFR，且误差在中国肿瘤患者中是普遍广泛的，其中MDRD 公式显示出低偏差和高精度，但针对老年患者或eGFR ＞120 mL/min 的患者，发现MDRD公式准确性较低。此外，SCHMIDTS等［21］研究了130例骨髓瘤患者，经分析得出，为使骨髓瘤患者的GFR 估算标准化，建议使用CKD-EPI方程。当前许多肿瘤患者都在使用卡铂进行治疗，因而在利用基于eGFR 的Calvert 公式对卡铂的剂量进行个性化设置时，eGFR 的准确性显得很重要，对此WHITE-KONING 等［22］进行了研究，结果显示利用CKD-EPI 公式测得的eGFR 显示出最佳的精度，是Calvert 公式中GFR 的最佳估计值，更重要的是其性能也不受患者特征的影响。

3.2 在老年患者中的适用性如今，全球65 岁以上的人口正在以前所未有的速度增长，预计到2050年将达到16 亿［23］，因而不得不提高对老年患者的重视。HAN 等［24］根据中国海南省的百岁老人研究发现，MDRD 和CKD-EPI 方程之间的一致性较强。HAN 等［25］总共纳入966 例百岁老人和787例近百岁老人评估不同公式的适用性，经过分析比较，建议用MDRD 方程来计算没有心血管疾病危险因素的95 岁以上老年人的GFR，用CKD-EPI方程计算肌酐水平＞1.5 mg/dL 的老年人的eGFR。同时，WANG 等［26］的研究也显示，CKD-EPI 公式能在GFR 分布和死亡风险可预测性方面更准确地估计老年人的肾功能。由于老年人的肌肉质量、肾小管分泌的肌酐量、蛋白质摄入量等与普通人群不同，因此基于肌酐的eGFR 评估公式在应用时，也会与普通人群有所不同。由于GFR 评估公式在老年人中并不完全适用，因此未来需要建立更适合老年人的公式。

3.3 在糖尿病患者中的适用性糖尿病肾病是糖尿病最重要的并发症之一，因此，准确评价其肾小球功能具有重要的意义。XIE 等［27］研究结果表明，在糖尿病患者个体水平上，CKD-EPI 公式在单个肾单位肾小球滤过率＞90 mL/（min/1.73 m2）和＜60 mL/（min/1.73 m2）这两个亚组中比MDRD 方程更准确，但未发现两者精度之间的差异，同时在具有较高GFR 值的糖尿患者中，CKD-EPI 公式的准确性更高。此外，XIE 等［28］的研究发现与非糖尿病组相比，糖尿病组中eGFR 公式的准确性较差，且在中国糖尿病慢性肾脏病患者中，CKD-EPI（肌酐-胱抑素C）在CKD-EPI 公式中表现最佳。由此可见，CKD-EPI 公式在大部分糖尿病患者中的适用性更高，但具体的适用范围还待进一步明确，可通过大规模多中心的研究来完善。

3.4 在心衰患者中的适用性经调查发现，心衰患者常伴肾功能不全，且病死率会随肾功能不全的恶化而显著增加［29］。JONSSON 等［30］发现，仅基于肌酐的评估公式均不能准确预测心衰患者的eGFR，因而需要更精准的方法来确定心衰患者的eGFR。此外，肾功能的准确评价对心衰患者的预后也有着重要意义。有研究显示，eGFR 可反映非ST 段抬高型急性冠状动脉综合征患者的预后情况，且CKD-EPI 公式所得的eGFR 能显示出事件预测的最佳性能，因而在针对这些患者进行风险分层时，更推荐使用CKD-EPI 方程［31］。同时，JANG等［32］研究也发现，用胱抑素C 计算的eGFR 比仅用肌酐方程式预测的eGFR 能更准确地预测急性心力衰竭患者的预后。

4 总结与展望

GFR 的评估方式越来越多，也越来越精确，对于前文提到的肿瘤患者、老年患者、糖尿病患者、心衰患者也都有了进一步的认知与了解。根据MHC 等［33］的队列研究显示，MDRD 和CKD-EPI 公式都倾向于高估年轻患者的GFR 斜率，而低估老年患者的GFR 斜率，从而在年龄和eGFR 斜率之间产生反比关系，同时估算的GFR 斜率精度较差，此外重要的是，随着年龄的增长，偏倚会发生较大的变化，这可能是由于肌肉质量随时间的变化而产生的。对此需要进一步的研究来研究年龄对血清肌酐升高的影响，尽可能地精确数值。同时也有研究结果表明，GFR 评估公式在老年人和儿童中并不完全适用，由于老年人和儿童的肌肉质量、肾小管分泌的肌酐量与成人不同，因此应争取以老年人和儿童为研究对象，制定适合老年人和儿童的肾功能指标的参考值范围，开发出特定公式，这些对未来的临床实践具有重大意义。尽管目前使用的公式可在一定范围内评估肾功能，但在一些需要了解分侧肾功能或者准确判断肾功能的受损情况时，仍需用肾动态显像的方法测定GFR［7］，因而在这方面还需要进一步的研究。此外，当前的肾脏功能评估公式多数是基于外国人的，因此在应用于中国人时，需将公式本土化，尽可能排除种族差异所带来的影响，同时也应尽可能地根据中国人的情况，制定出属于本土的公式。同时，相比国外的实验研究，我国目前的研究还多局限于单中心、小样本，因而希望在未来工作中能联合多中心、收集大样本，弥补不足，进行更加深入的研究和探讨，开发出适宜我国人民的GFR 评估公式。目前GFR 的评估还不够精确，特异性也不够强，因而需要更多大样本、大数据的临床试验支持，为利用GFR 评估公式来辅助临床治疗展开更加广阔的前景。