雷公藤多苷片、黄葵胶囊和肾素-血管紧张素系统阻断剂治疗IgA肾病的网状Meta分析

方心萦 王小琴 金善善 林腊梅

430061 武汉，湖北中医药大学

IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)是机体免疫系统失调引起的一组临床表现主要以血尿、可伴有不同程度的蛋白尿、高血压和肾功能受损的一类疾病，且超过30%的患者在发病10至20年后可进展至终末期肾病[1]。蛋白尿既是IgAN的一个临床症状，同样也是影响该病预后的独立危险因素[2-3]，已有研究显示IgAN患者肾脏存在高凝状态，而凝血会造成纤维蛋白沉积，从而导致肾脏纤维化[4]。因此，对于伴有蛋白尿型IgAN患者的治疗方法值得探讨。已有多个实验证实，雷公藤多苷片与黄葵胶囊具有降低患者尿蛋白、保护患者肾功能的作用，而肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)阻断剂是目前IgAN治疗中应用最广泛且疗效较为肯定的药物，目前已有较多关于雷公藤多苷片与黄葵胶囊与RAS阻断剂的对照研究，但缺乏药物与RAS阻断剂单用或联用后疗效之间的比较。网状Meta可以采用直接和间接比较的方式，对治疗同一疾病3种以上的方式进行综合对比，因此本文采用网状Meta分析从不同结局指标分析黄葵胶囊、雷公藤多苷片、RAS阻断剂单用及联用治疗中度蛋白尿型IgAN患者的有效性与安全性，从而优化现有治疗措施，以期为临床用药提供依据。

资料与方法

一、文献检索策略

采用主题词与自由词相结合的方式，检索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、中国知网，万方数据库和中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine Disc，CBM)，检索时限为建库至2019年8月。中文检索词：(“IgA肾病”或“肾小球肾炎，IgA”)和(“雷公藤”或“雷公藤多苷”或“黄葵胶囊”或“黄葵”)；英文检索词：(“glomerulonephritis，IgA” OR “IgAN” OR “IgA nephropathy”)and(“Tripterygium” OR “Tripterygium wilfordii”OR“Tripterygium wilfordii Hook F” OR “Tripterygium wilfordii multiglycoside” OR “huangkui” OR “okra” OR “okra capsule” OR “abelmoschu”)。

二、文献纳入与排除标准

纳入标准：(1)文献类型：公开发表的随机对照研究，组间具有可比性；(2)诊断标准：经过肾穿刺病理确诊为IgAN，且24 h蛋白尿为1～3 g；(3)干预措施：治疗组和对照组至少有一组包含雷公藤多苷(联合RAS阻断剂)、黄葵胶囊(联合RAS阻断剂)治疗；(4)结局指标：主要结局指标包含24 h尿蛋白、血肌酐(Scr)，并收集感染、库欣综合征、胃肠道反应、转氨酶升高等不良反应发生情况。

排除标准：(1)Meta分析、快报、研究进展和会议摘要等综述类文献；(2)动物实验研究；(3)研究对象年龄<13岁。

三、数据提取

由2名研究者独立提取有效数据，如遇分歧，由第3名研究者进行裁决。提取数据包括：文献的基本信息、治疗药物、样本量、治疗时间及结局指标等数据。

四、文献质量评价

采用Cochrane协作网评价偏倚风险工具对纳入文献进行质量评价，按照随机方法、分配隐匿、盲法、不完全结局资料、选择性结局报告及其他偏倚来源等方面进行文献质量评价。

五、统计学处理

采用Revman 5.3软件进行直接Meta分析，采用Stata 15、gemtc包、R软件进行网状Meta统计分析。计数资料采用相对危险度(relative risk，RR)作为效应指标，计量资料采用标准化均数差(standardization mean difference，SMD)作为效应指标，各效应量均给出其估计值和95%置信区间(confidence interval，CI)进行区间估计。采用频率统计学方法进行网状Meta分析，假设检验釆用u检验，显著性水平设为0.05，即P<0.05时表示干预措施间的效果差异具有统计学意义，计算拟合模型，对各干预措施的结果排序，同时制作漏斗图，评价纳入研究是否存在小样本效应和发表偏倚。采用一致性模型，模型链数为4，采样次数为20 000，迭代次数为50 000，步长为10；网状分析纳入的节点包括黄葵胶囊(或联用RAS阻断剂)、RAS阻断剂、雷公藤多苷片(或联用RAS阻断剂)；模型收敛性通过R软件绘制轨迹图判断，若轨迹图中各MCMC链重叠面积占链波动范围大部分，肉眼无法识别单条链的波动，Bandwidth趋向于0并达到稳定，则认为模型收敛程度较高。直接和间接比较的一致性分析通过节点分裂值进行，当P<0.05时认为不一致性明显。

结 果

一、文献检索结果及文献基本信息

最初检索到文献2 214篇，按照文献纳入和排除标准，分别通过阅读题目、摘要和全文进行3次筛查，最终纳入31篇文献，详细步骤见图1。在31篇文献中，共3 192例患者，治疗时间2～12个月，31篇全部为随机对照临床研究。纳入文献的基本信息见表1。文献质量评价结果见图2。

图1 文献筛选流程及结果

图2 纳入研究方法学质量评估

二、药物降低患者蛋白尿水平的有效性评价

1.药物降低蛋白尿水平的直接Meta分析 直接Meta分析显示与单用RAS阻断剂相比，雷公藤多苷片及黄葵胶囊联合RAS阻断剂均有明显统计学意义(均P<0.01)，其SMD分别为-1.03(-1.24，-0.82)、-0.99(-1.14，-0.84)；而雷公藤多苷片联合RAS阻断剂比单用雷公藤多苷片在降低中度蛋白尿型IgAN患者尿蛋白水平上有优势(P<0.01)；其余各组相比并无统计学差异。(表2)

2.药物降低IgAN蛋白尿水平网状Meta分析 网状Meta分析显示，与单用RAS阻断剂相比，黄葵胶囊联合RAS阻断剂、雷公藤多苷片、雷公藤多苷片联合RAS阻断剂在降低患者蛋白尿水平上均有优势(P<0.05)，其SMD分别为-0.33(-0.54，-0.13)、-0.41(-0.72，-0.12)、-0.48(-0.74，-0.23)，其余各组交叉对比，均无统计学意义(表3)。5种治疗方法治疗IgAN患者尿蛋白水平的具体概率排序水平(RANK)依次为：黄葵胶囊联合RAS阻断剂(sucra=88.3)>雷公藤多苷片联合RAS阻断剂(sucra=79.7)>雷公藤多苷片(sucra=49.0)>黄葵胶囊(sucra=18.4)>RAS阻断剂。

三、药物降低患者Scr水平的有效性评价

1.降低患者Scr水平有效性的直接Meta分析 直接Meta分析显示，在降低Scr水平方面雷公藤多苷片联合RAS阻断剂与单用RAS阻断剂相比有明显优势(P<0.01)，其SMD为-5.79(-7.31，-4.26)；其余各组进行比较并无统计学差异。(表4)

表1 纳入研究的基本特征

注：其中①②③④分别代表治疗后的尿蛋白水平、Scr水平、血清白蛋白水平和不良事件发生情况

表2 药物降低尿蛋白的Meta分析结果

表3 药物降低尿蛋白的网状Meta分析结果[SMD(95% CI)]

2.降低患者Scr水平有效性的网状Meta分析 网状Meta显示，雷公藤多苷片联合RAS阻断剂在降低患者Scr水平上优于单用RAS阻断剂(P<0.05)，其SMD为-6.32(-11.06，-1.69)；其余各组交叉对比，均无统计学意义(表5)。4种治疗方法降低中度蛋白尿型IgAN患者Scr水平的具体概率排序水平(RANK)依次为：雷公藤多苷片联合RAS阻断剂(sucra=88.9)>雷公藤多苷片(sucra=66.9)>黄葵胶囊联合RAS阻断剂(sucra=40)>RAS阻断剂。

四、药物的安全性分析

药物发生不良反应的具体类型如表6所示。网状Meta分析显示，黄葵胶囊联合RAS阻断剂组的不良事件发生风险低于雷公藤多苷片联合RAS阻断剂组，其SMD为0.19(0.04，0.73)；其余各组交叉对比，均无统计学意义(表7)。5种治疗方法治疗蛋白尿型IgAN患者不良事件发生风险的具体概率排序水平(RANK)依次为：雷公藤多苷片联合RAS阻断剂>RAS阻断剂>雷公藤多苷片>黄葵胶囊>黄葵胶囊联合RAS阻断剂；由此可知，黄葵胶囊联合RAS阻断剂治疗IgAN的不良事件发生风险最低。

表4 药物降低Scr的Meta分析结果

表5 药物降低IgAN患者Scr水平的网状Meta分析结果[SMD(95% CI)]

表6 药物不良事件发生种类

表7 药物安全性网状Meta分析结果[SMD(95% CI)]

五、发表偏倚与一致性检验

3组数据的漏斗图显示所有研究大致对称分布于中线两侧，表明存在小样本效应的可能性较小(图3～5)。进行收敛分析可以发现各条MCM链从起始部分已达到稳定融合，并在后续的计算中肉眼不能识别单条链的波动，因此收敛程度较高(图6～8)；通过STATA软件进行一致性检验，同样证实该组数据一致性较好(P>0.05)。

图3 药物降低患者尿蛋白的漏斗图分析结果

图4 药物降低患者Scr的漏斗图分析结果

图5 药物安全性的漏斗图分析结果

图6 药物降低患者尿蛋白的轨迹图分析结果

图7 药物降低患者Scr的轨迹图分析结果

图8 药物安全性的轨迹图分析结果

讨 论

中度蛋白尿型IgAN患者因免疫复合物沉积在肾小球基底膜从而引发持续炎症增生，使肾小球滤过率降低，而持续中度尿蛋白可改变肾小球结构功能，加重近端肾小球细胞负荷，从而进一步损伤肾小管。现临床上对于表现为肾病综合征(24 h尿蛋白定量为>3.5 g)的IgAN患者多给予免疫抑制剂与激素治疗，对于轻度蛋白尿(24 h尿蛋白定量为<1.0 g)的IgAN患者多给予RAS阻断剂药物，而对于24 h蛋白尿定量为1.0～3.0 g的患者尚未有明确的治疗方案。一项国际性多中心、双盲、随机对照实验TESTING研究评估了使用糖皮质激素治疗经过3个月支持疗法后蛋白尿仍>1 g/d的IgAN患者，发现激素虽然可以在3年内降低患者尿蛋白，但对肾小球滤过率并未有任何影响，且患者发生严重不良事件的风险增加[36]。Lv等[37]进行的荟萃分析纳入了肾功能正常而尿蛋白>1 g/d的IgAN患者，发现相对高剂量和短期的激素疗法可以获得良好的肾脏保护效果，长期低剂量治疗疗效欠佳，且激素治疗会增加55%不良事件发生风险。杨淑芬等[38]比较了激素或免疫抑制剂与使用ARB等支持疗法对尿蛋白水平在2.0～3.5 g范围内IgAN患者的疗效，发现使用激素、免疫抑制剂治疗6个月时，免疫抑制剂与激素组降低患者尿蛋白优于支持疗法，而在治疗结束后的18个月、30个月、42个月直至随访结束，两组降低24 h尿蛋白定量的疗效并无统计学差异。

雷公藤多苷片是从雷公藤根茎部提取而得到的免疫抑制剂，能够诱导T淋巴细胞凋亡，抑制细胞核因子，从而抑制T淋巴细胞增殖和白细胞介素-2的产生，通过保护肾小球滤过膜、维持肾小球滤过膜电荷屏障的完整性，从而降低肾小球疾病蛋白尿和红细胞尿的水平，是目前中药治疗肾小球疾病较有效的药物[39]。黄葵胶囊的主要成分为黄蜀葵花，主要功效为清热利湿，解毒消肿，现代药理研究表明，黄蜀葵花及其提取物不仅可调节细胞免疫功能、抑制体液免疫反应程度，从而减轻肾损伤作用，还具有抗炎、抗血小板聚集、抗氧化和消除氧自由基等作用，黄蜀葵花及其提取物降低蛋白尿的作用与其清除循环系统免疫复合物等机制有关[40-41]。RAS系统的主要靶器官是肾脏，其活性升高在肾脏疾病进展中发挥重要作用，RAS阻断剂可以有效降低体循环高血压及肾小球局部高血压，改善肾脏局部血流动力学异常，减少肾小球毛细血管基底膜通透性，减少尿蛋白，并抑制系膜细胞增殖和细胞外基质分泌，防止肾小球硬化，目前已证实RAS阻断剂能够有效减少患者尿蛋白水平，延缓肾功能进展，但在实际临床运用中，单用RAS阻断剂降低患者尿蛋白水平的作用相对有限[42]。

本文通过网状Meta分析发现，黄葵胶囊联合RAS阻断剂、雷公藤多苷片联合RAS阻断剂以及单用雷公藤多苷片降低患者蛋白尿水平的临床疗效较好，其SMD分别为-0.33(-0.54，-0.13)、-0.41(-0.72，-0.12)、-0.48(-0.74，-0.23)；在降低患者Scr水平方面，雷公藤多苷片联合RAS阻断剂与单用RAS阻断剂相比有明显优势，其SMD为-6.32(-11.06，-1.69)，由此可知，雷公藤多苷片和黄葵胶囊联合RAS阻断剂的药物联用组在降低患者尿蛋白水平和保护肾功能的作用均优于单药组;而雷公藤多苷片联合RAS阻断剂和单用雷公藤多苷片的不良事件发生风险与其它组相比较高，不良事件主要为肝功能异常和白细胞降低等，通过回顾相关研究发现多数不良反应在停药或应用相应药物治疗后可逐渐恢复正常，但临床用药仍需谨慎。

综上所述，黄葵胶囊联合RAS阻断剂可有效降低中度蛋白尿型IgAN患者尿蛋白水平，且不良事件发生风险最小；雷公藤多苷片联合RAS阻断剂可有效降低IgAN患者Scr水平，保护患者肾功能，但其不良事件发生风险较高，临床运用需谨慎。此外,本文存在地域性和部分文献质量不佳等局限性，故仍需要高质量、大样本、前瞻性的随机对照研究证实上述结论。