维持性透析患者并发反应性穿通性胶原病一例

谢祖刚 陈晴 朱雪桦 张力斌 黄龙 邱琳蕊 陈仁芬

364000龙岩，福建省龙岩市人民医院肾内科(谢祖刚，陈晴，邱琳蕊，陈仁芬)，皮肤科(朱雪桦，黄龙)，病理科(张力斌)

病例资料

患者，女，51岁，因“全身红色丘疹结节伴瘙痒1年”于2019年2月12日就诊我院。患者1年前开始躯干出现广泛的红丘疹、结节，并向四肢及头部扩展，逐渐增多，伴剧烈瘙痒，夜不能寐，见图1。曾多次于外院就诊，先后被诊断为“结节性痒疹、湿疹、嗜酸性粒细胞增多性皮炎”等，予“激素、雷公藤多苷、他克莫司软膏”等治疗，皮疹无明显好转，且反复加重，后于我院透析中心，因存在高甲状旁腺素等钙化防御危险因素，考虑“钙化防御”及尿毒症透析相关瘙痒可能，经改善微循环及抗组胺等积极治疗均未获得确切疗效。既往史：糖尿病病史11年，高血压病史8年，糖尿病肾病5年；继发性甲状旁腺功能亢进2年，全段甲状旁腺素最高达621 ng/L，不规律使用“骨化三醇、醋酸钙”治疗，全段甲状旁腺素波动于500～600 ng/L左右，钙1.8～2.5 mmol/L，磷1.3～2.15 mmol/L；2年前始规律于我院维持性血液透析治疗(3次/周，4 h/次，透析液钙浓度1.5 mmol/L)，因患者经济困难及依从性较差，导致血透充分性较差，血压、血糖控制均不理想。体格检查：血压160/95 mmhg，心界扩大，皮肤检查：头皮处、胸背部、四肢起红色丘疹、结节，中央见黏着性角栓，愈后呈棕褐色色素沉着。皮损消退后多于周边再发新疹，呈线状群集排列。辅助检查：该患者近6个月来血清学检查结果见表1。

注：患者胸背部、四肢红色丘疹、结节，中央见黏着性角栓，愈后呈棕褐色色素沉着。皮疹消退后多于周边再发新疹，呈线状群集排列。反复发作，自觉剧痒。图1 患者躯干、四肢、头部皮损

注：表皮杯状凹陷，凹陷下方表皮萎缩，可见溃疡，两边的表皮肥厚增生，杯内见大量坏死物质及炎细胞，下方见坏死变性的胶原纤维穿通表皮，真皮浅深层血管周围淋巴细胞和组织细胞浸润图2 右腰腹皮疹处皮肤活检

注：Masson三色染色见蓝色胶原纤维经表皮排出的现象图3 患者皮肤活检病理图(Masson三色染色)

其他检查：结核感染T细胞、血沉、抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、血清免疫球蛋白、补体等均未见异常。取右腰腹皮疹处皮肤活检，结果显示：表皮杯状凹陷，凹陷下方表皮萎缩，可见溃疡，两边的表皮肥厚增生，杯内见大量坏死物质及炎细胞，下方见坏死变性的胶原纤维穿通表皮，真皮浅深层血管周围淋巴细胞和组织细胞浸润，见图2。Masson三色染色见蓝色胶原纤维经表皮排出的现象，见图3，确诊获得性反应性穿通性胶原病。

治疗经过：健康宣教，皮肤护理，低磷饮食；减少钙剂使用；并参考既往文献的治疗经验，结合本病全身累及并有肾衰竭的特点，给予“甲泼尼松龙20 mg、qd，羟氯喹0.1 g、bid，雷公藤多苷20 mg、bid，氯雷他定10 mg、qd”等全身治疗，阿维A及沙利度胺说明书对肾衰竭患者禁用，故本次治疗未使用。治疗半个月后，效果不明显，予增加血透次数(4次/周，4 h/次)，其中包括血液滤过(2次/周)及血液灌流(1次/周)治疗一个月，瘙痒明显好转，皮疹部分消退，长期转归仍在持续观察中。

表1 近6个月来血清学检查结果

讨 论

尿毒症维持性透析患者发生皮肤瘙痒常见，其发病率在血液透析和腹膜透析患者中分别为20%～90%和10%～70%[1]。其常见的病因有继发性甲状旁腺功能亢进、干燥症、高水平维生素A、周围神经病变、高钙高磷等[2]。但另一种引起维持性透析患者剧烈皮肤瘙痒的疾病-反应性穿通性胶原病在国内罕见有人报道[3-4]，国外有文献报道其10%系维持性血液透析患者[5]，白种人为高危人群，亚洲人罕见[6]。通过检索国内相关文献，此类疾病因为罕见，在临床上被误诊的概率非常高(可达44%～77%[7-8])，包括本例患者，发病一年余，就诊过国内多家知名三甲医院，先后被误诊为结节性痒疹、湿疹、嗜酸性粒细胞增多性皮炎等，故国内该病罕见亦也可能跟临床医师对该病的认识不足导致的较高的漏诊率有关，特别是肾脏科的医生。1967年Mehregan首次报道了反应性穿通性胶原病，病因可分为获得性和遗传性两类。获得性见于成人，常合并糖尿病、慢性肾衰等系统疾病，遗传性多见于婴幼儿[9]。1994年Faver等[10]提出获得性反应性穿通性胶原病的诊断标准：18岁之后发病，皮疹特征为中央见杯状凹陷或角化过度的丘疹；皮肤病理示嗜碱性胶原纤维束经表皮排出。本病皮疹大部分限于局部，好发于躯干四肢，较少累及头部，国内有限的资料未见累及全身的病例，本例患者累及全身，可能与其病程较长，发病后未及时得到正确的诊治有关。

既往文献提示，该病伴发系统性疾病比例可高达75%～100%，主要为糖尿病(30%～80%)、高血压(40%～73%)、终末期肾病(12%～53%)、肝脏疾病(12%～20%)、高脂血症(7%)[4-5，11]。本病例合并糖尿病及慢性肾衰竭，与上述文献一致。该病病因、发病机制至今尚未阐明。研究发现，反应性穿通性胶原病杯状皮损周围转化生长因子β3、基质金属蛋白酶、金属蛋白酶组织抑制剂表达升高，这些细胞因子可调节表皮重塑和延缓表皮再生，改变细胞外基质蛋白的代谢，在创面修复与愈合具有重要作用[12]。该病发病可能与最初搔抓导致皮肤微小损伤有关，进而出现真皮乳头胶原纤维坏死；而慢性肾衰竭、糖尿病等系统性疾病导致的微小血管循环障碍则可加重胶原变性甚至坏死，坏死的胶原由表皮排出，该病常出现的同形反应亦支持此假说[13]。但此患者既往透析不充分、继发性甲状旁腺功能亢进症、钙磷代谢紊乱、贫血等是否参与该病的发生、发展，目前尚未有相关的文献报道，有待于进一步研究。

根据文献常见的误诊疾病，本病需要与下述疾病鉴别：(1)钙化防御：常见于尿毒症患者，存在高血钙、高血磷、高甲状旁腺素等危险因素，主要为疼痛性缺血性皮肤病变，早起可表现为皮肤硬结、紫癜，晚期可伴焦痂形成的溃疡，组织坏死、指端坏疽，可合并内脏缺血性病变，与该患者不符，且经皮肤活检证实不支持；(2)湿疹：皮疹多样化，急性期可表现为丘疱疹、丘疹、搔抓渗液、水疱，慢性期表现为表面苔藓化。(3)结节性痒疹：1至2 cm结节、丘疹，质地较坚实；皮肤病理表皮棘层增厚为主；无变性胶原穿出。(4)变应性皮肤血管炎：表现为可触及的丘疹、水疱、坏死、荨麻疹、紫癜、溃疡等，常累及下肢，疼痛明显，病理表现为白细胞碎裂性血管炎，核碎裂形成核尘及其中性粒细胞浸润为特征。(5)嗜酸性粒细胞增多性皮炎：表现为泛发的水肿性、浸润性红斑及丘疹、结节，瘙痒剧烈，可伴发热、疲倦等全身症状，外周血嗜酸粒细胞可达1.5×109/L。治疗方面，通过检索国内相关文献，至今该病尚无规范、确切有效的治疗方式，相关文献报道的治疗方法主要有糖皮质激素、维A酸类药物、维生素D3类似物、中波紫外线、别嘌醇、沙利度胺、全身抗生素、抗组胺药物等，并积极控制系统疾病[14]。具体如下：有研究[14-15]报道：每天局部应用皮质类固醇2次、口服抗组胺药1次，同时服用复方甘草酸苷片3次，并控制血糖，2个月后病情得到明显改善。也有文献[14，16]报道：局部应用皮质类固醇加剧了皮疹的发作；外用维甲酸对于穿通性皮肤病有一定疗效，常常与其他外用制剂如糖皮质激素联合应用或与系统抗组胺剂联合使用，可达到令人满意的疗效[14-15，17]。维生素D3类似物可调节表皮的分化和增殖，具有抗炎和调节免疫活性的作用[14，18]。有研究[14，19]指出：在应用局部皮质类固醇和抗组胺药无疗效后，每天2次外用0.0 025%的马沙骨化醇软膏，患者的瘙痒立即缓解，角化性丘疹在2个月内消失，治疗期间应用马沙骨化醇的总量是60 g，推测马沙骨化醇可能降低了反应性穿通性胶原病患者真皮胶原的局灶性损伤，或者参与了变性胶原纤维的清除，但由于缺乏对照研究，还需进一步观察；其他治疗如中波紫外线、别嘌醇、沙利度胺、全身抗生素、抗组胺药物等，均有相关研究及报道，取得或多或少的疗效。本病例的初始参考既往文献的经验治疗半个月后，效果不明显，予开始增加血液透析次数配合加强血液滤过及血液灌流等治疗一个月，瘙痒明显好转，皮疹部分消退，此提示维持性血液透析患者并发反应性穿通性胶原病可能有毒素蓄积因素的参与，强化血液净化治疗可能改善病情，但目前缺乏文献及相关研究支持。