足细胞靶抗原与肿瘤相关性膜性肾病的研究进展

蔡小凡 邓跃毅

膜性肾病(membranous nephropathy, MN)是一种以足细胞靶抗原与自身抗体结合形成免疫复合物沉积于肾小球基底膜上皮侧，导致肾小球基底膜增厚为主要病理表现的肾小球疾病。根据是否存在明确病因，MN可被分为原发性和继发性。在继发性MN中，肿瘤是重要的继发因素之一。有研究[1]结果表明，MN是肿瘤相关性肾小球疾病最为常见的病理类型，其中以实体肿瘤中的肺癌、前列腺癌和结肠癌居多[2]。现阶段，癌症已成为我国患者死亡的首要病因[3]，而MN的发病率亦呈现日渐升高的趋势[4]。因此，明确MN与肿瘤之间的联系对防治继发性MN具有重要的意义。近年来，随着研究的不断深入，包括磷脂酶A2受体(PLA2R)及1型血小板反应蛋白7A域(THSD7A)在内的多个MN足细胞靶抗原被发现[5]。本文就足细胞靶抗原与肿瘤相关性MN进行如下综述，以期为及时发现与诊治肿瘤相关性MN提供思路。

1 PLA2R

PLA2R是首个被发现的成人MN的靶抗原，被广泛应用于MN的临床诊断、鉴别诊断与疗效评价中。多个研究[6-8]结果证实，PLA2R是原发性MN最主要的自身抗原，70%以上的成人原发性MN患者的组织学和(或)血清学检测中发现PLA2R呈阳性。而继发性MN患者PLA2R阳性率约为20%[9]。近期研究[10]发现，132例PLA2R抗体阳性的MN患者中，35例有明确的继发因素，其中以恶性肿瘤最多(15例)。我国学者在一项包含36例肿瘤相关性MN的研究[11]中发现，12例患者表现为肾小球和血清PLA2R抗体双阳性，2例患者表现为单一的组织学或血清学检测阳性。另一项单中心回顾性研究[12]提示，12例肿瘤相关性MN患者中，2例表现为组织学和血清学检测双阳性，2例表现为组织学单一阳性。采用PLA2R抗体鉴别原发性与继发性MN，以及其他类型肾小球疾病的特异度的研究[13]结果显示： PLA2R鉴别原发性与继发性MN的诊断特异度仅为71.9%，而表现为PLA2R抗体阳性的10例对照组患者中有7例为肿瘤相关性MN。美国梅奥诊所近期关于MN靶抗原的研究[14]认为，继发因素相关疾病的存在并不影响PLA2R阳性MN的临床和病理特征，肿瘤与PLA2R阳性MN似乎并无因果关系。但关于PLA2R在正常细胞及肿瘤细胞中功能的研究[15]结果表明，PLA2R可诱导Janus激酶2(JAK2)和雌激素相关受体α(ERRα)调控线粒体蛋白活化并增加活性氧生成，具有作为肿瘤抑制因子的潜在作用，而其配体磷脂酶A2(PLA2)亦是多种癌症中加速细胞凋亡和病变的重要调节因子。这又说明PLA2R与肿瘤并非毫无关联。此外，日本学者最新报道的有关肾细胞癌继发MN的病例显示，PLA2R可在肾小球和肿瘤组织中呈双阳性，亦从一定程度上说明肿瘤相关性MN中PLA2R阳性并非巧合[16]。该病例中肾小球免疫球蛋白(Ig)G亚型检测显示，IgG1～3为阳性，IgG4为阴性，与PLA2R阳性原发性MN以IgG4沉积为主的情况并不一致。曾有研究[17]认为，IgG4在肿瘤相关性MN中相对少见。但我国学者的研究[11]结果却表明，即使在PLA2R阴性的肿瘤相关性MN中，以肾小球IgG4为主的沉积仍可占到50%左右。近期研究[18]亦提示，抗原特异性的IgG亚型并不能区分原发性MN和肿瘤相关性MN，也不能预测疾病的预后，而PLA2R阳性的原发性MN和肿瘤相关性MN可能存在相同发病机制。因此，对于新发的PLA2R阳性MN患者仍应积极进行肿瘤筛查以避免漏诊。

2 THSD7A

THSD7A是继PLA2R之后被发现的又一MN靶抗原。尽管仅有2%～3%的成人MN THSD7A呈阳性，但其却是第一个被证实与肿瘤相关的自身抗原。在2016年报道的1例胆囊癌相关MN中，患者的肾小球、肿瘤组织及肿瘤细胞浸润的淋巴结中THSD7A均呈阳性；从术后化学治疗(简称化疗)2周开始，患者的血清THSD7A抗体持续转阴并且蛋白尿明显减少，充分说明了THSD7A与该肿瘤具有相关性[19]。PLA2R与THSD7A的主要发现者Beck认为，THSD7A阳性的肿瘤相关性MN的发病机制可能是肿瘤组织过度表达THSD7A，造成自身抗原区域性提呈给免疫系统，随后激活针对THSD7A的体液免疫应答，最终使肾小球足细胞成为靶标而导致MN发生[20]。但随后的研究却发现，肿瘤组织与肾小球并不一定同时出现THSD7A阳性。一部分患者的肿瘤组织中THSD7A呈阴性，肾小球中THSD7A呈阳性[21]；而另一部分病例正好相反[11]，提示可能还存在其他发病机制。有研究利用组织微阵列免疫组织化学技术对70多种肿瘤组织的2万多个组织点进行评估，发现THSD7A可表达于多种肿瘤组织中，且具有高度差异性。与同种类非肿瘤组织表达状态相比，THSD7A在肿瘤实体中表达量的差异增加或减少与不同肿瘤的特异性标志物相关，且具有预后预测价值[22]，这可能是THSD7A在肾小球和肿瘤组织中表达不一致的原因。近期一项包含177例MN患者的多中心回顾性研究[23]结果表明，THSD7A阳性患者即使在肾活组织检查(简称活检)时未被发现罹患肿瘤，其在随访期间发生肿瘤的风险亦明显高于其他类型靶抗原阳性的MN患者。而日本亦有关于直肠癌手术3年后才出现THSD7A阳性MN的病例报道[24]。所以对于THSD7A阳性MN患者，不仅在确诊MN时，在之后的随访过程中也应注重筛查肿瘤。而对恶性肿瘤患者亦应加强对THSD7A的组织学和血清学检测，以求尽早发现可能发生的继发性MN。此外，有研究[25]结果显示，THSD7A阳性的肿瘤相关性MN可同时伴有肾小球PLA2R阳性。因此，对PLA2R阳性的MN患者也不应忽视THSD7A的检测。

3 神经表皮生长因子样1蛋白(NELL-1)

NELL-1是2020年由Sethi等[26]首先报道的又一种MN靶抗原。该研究[26]发现，126例PLA2R阴性的MN患者中，29例表现为NELL-1阳性，而在PLA2R阳性的患者中NELL-1检测均为阴性。NELL-1一度被认为与原发性MN密切相关。但随后的研究[27]却发现，在111例肿瘤相关性MN中，30例NELL-1呈阳性。按抗原鉴定种类分析癌症患病率时，NELL-1阳性率居首位(33%)，且远高于THSD7A和PLA2R[28]。单纯节段性MN是一种少见的病理类型，表现为IgG节段性而非连续性的沉积于肾小球毛细血管袢，仅占MN的2.5%左右[28]。但93.4%的NELL-1阳性MN表现为节段性MN，且IgG亚型以IgG1而非IgG4沉积为主。目前，NELL-1抗体检测尚未广泛用于临床，上述病理特征有助于对NELL-1阳性MN进行初步判别。此外，NELL-1在肿瘤中的表达并不罕见，但只有部分患者会发展为MN。因此，相关的基因背景及触发诱因有待进一步研究[29]。

4 其他靶抗原

在PLA2R之前，中性内肽酶(NEP)即被证实为首个人类MN的靶抗原[30]。尽管最新研究结果显示，调控NEP可发挥抑制肿瘤的作用[31]，但NEP作为MN靶抗原却仅出现在新生儿MN中。而随着肾小球激光显微切割技术及质谱的应用，MN靶抗原的识别已经进入了一个全新的时代。近年来外泌素1/2 (EXT1/2)、神经细胞黏附分子(NCAM-1)、信号素3B(semaphorin 3B，Sema3B)等相继被证实为MN的自身抗原。其中EXT1/2和NCAM-1被证实与狼疮性MN关系密切[32-33]，而Sema3B则多见于儿童患者[34]。但这些抗原可在不同肿瘤生长演变中发挥作用。其中，EXT1可以通过调控乙酰肝素酶影响小鼠骨肉瘤细胞的迁移[35]。Sema3B可表达于不同级别子宫内膜癌[36]。孕酮和1,25-二羟维生素D3可通过上调Sema3B表达来抑制子宫内膜癌的生长[37]。NCAM-1高表达于包括小细胞肺癌和神经母细胞瘤在内的多种具有神经元或神经内分泌分化的恶性肿瘤中[38]。因此，尽管上述靶抗原与肿瘤相关性MN之间的相关性尚无明确报道，但亦不能排除其与肿瘤相关。

综上所述，在已知的MN足细胞靶抗原中，NELL-1和THSD7A与恶性肿瘤发生关系密切。其中，绝大多数NELL-1阳性MN的病理特征表现为节段性MN，IgG亚型以IgG1沉积为主，有助于与其他靶抗原所致的MN相鉴别。THSD7A阳性MN在随访期间发生肿瘤的风险明显偏高，需注意对肿瘤进行定期跟踪筛查。而恶性肿瘤患者中亦有在发病数年后继发THSD7A阳性MN的可能，故需要加强对该抗原的监测。作为特发性MN的主要抗原， PLA2R阳性MN患者中有部分与肿瘤相关，且存在合并THSD7A阳性的情况。因此，对于PLA2R阳性，特别是处于肿瘤高发年龄段PLA2R阳性MN患者仍应加强肿瘤的筛查，同时应检测THSD7A，以避免误诊、漏诊。EXT1/2、NCAM-1、Sema3B等新型靶抗原与肿瘤之间的关系有待进一步研究证实。