肿瘤患者肾功能的评估

李 娟 郭志勇

近年来，肿瘤已成为继心血管疾病后人类的第二大健康杀手。2020年12月23日，在国务院新闻办公室举行的新闻发布会上，《中国居民营养与慢性病状况报告( 2020年)》正式发布；2019年，我国居民因四类重大慢性病导致的过早死亡率较前下降2%[1]。中国科学院院士、国家癌症中心主任赫捷指出，我国癌症发病率仍然处于逐渐上升的态势，目前我国癌症疾病谱正处于发展中国家向发达国家过渡的阶段。由于人口老龄化程度加剧，肿瘤合并CKD的患者不断增加，同时在肿瘤的发生、发展及其治疗过程中，肾脏是常见的受累器官。因此，肿瘤相关性肾病的概念应运而生。肿瘤相关性肾病是指一类继发于全身各个器官的肿瘤所致的肾脏损伤性疾病，其在肿瘤患者中有着较高的发生率[2]。1922年，Galloway[3]首次报道了肾外肿瘤与肾病综合征的关系。随后多个研究证实，肿瘤可并发不同程度的肾损伤，并且肿瘤相关性肾脏并发症已成为决定患者预后的重要因素之一。肿瘤肾脏病学(onco-nephrology)已成为肾脏病领域的前沿学科[4]。多种肿瘤(以恶性为主)均可导致肾损伤，肿瘤患者合并CKD的发生率显著上升，急性肾损伤(AKI)则更为常见[5-7]。目前，这类患者肾功能的评估，放射治疗、化学治疗(简称化疗)和靶向药物的选择及其剂量的调整等尚缺乏专业的指导和管理，需要肾脏病学专家、肿瘤学专家等的共同决策。本文简述肿瘤患者的肾功能评估。

1 血液学指标

1.1 血清胱抑素C(CysC) CysC是一种非糖基化的小分子碱性蛋白质，可自由通过肾小球滤过膜，在近曲小管内被完全重吸收且不再分泌，因此，理论上CysC可作为反映肾小球滤过率(GFR)的内源性标志物。1985年，Warwas等[8]首次报道CysC可用于评估GFR。肾脏是清除循环中CysC的唯一器官，其血清浓度变化不受炎症、感染、肿瘤和肝功能等因素的影响，与性别、饮食、体表面积、肌肉量无关，因此CysC是一种反映GFR变化的理想内源性标志物。

临床研究[9-10]证实，CysC是反映肾功能较敏感和准确的指标，可预测恶性肿瘤早期肾损伤程度。Chew-Harris等[11]对155例接受99Tcm-二乙三胺五乙酸(DTPA)肾动态显像GFR测定的患者血浆肌酐(pCr)和CysC进行分析，证实在CKD流行病合作研究所(CKD-EPI)公式中加入CysC，在指导恶性肿瘤的化疗方面并不优于放射性核素GFR检测，但其提高了对人群肾功能的预测价值。Wang等[12]的研究纳入205例小细胞肺癌(SCLC)患者，生存曲线显示化疗前高CysC、尿酸(UA)和乳酸脱氢酶(LDH)水平的患者无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)较短。单因素和多因素回归分析表明，化疗前CysC水平可能是影响SCLC患者PFS的独立预后因素。CysC、UA、LDH水平升高的患者预后较差。Tong等[13]评估了1 000例接受联合化疗的肿瘤患者和108名健康志愿者的肾功能参数，应用ROC曲线，根据相关性、一致性、精确度和准确度比较估算的肾小球滤过率(eGFR)与参考GFR，结果发现，常用指标中CysC是恶性肿瘤患者早期肾损伤最敏感的标志物。

1.2 根据血清肌酐(sCr)计算的eGFR 目前临床常用的肾功能检测以sCr、尿素氮(BUN)等检测为主。但BUN不符合GFR内源性标志物要求。尽管当GFR下降接近一半时，sCr才有明显的变化，且其水平受饮食、性别、肌肉量等因素影响，sCr仍基本符合内源性GFR标志物要求，目前国内外仍将sCr作为临床常规评估GFR受损的指标。常用的eGFR计算公式包括:肾脏病饮食改良公式(MDRD公式)、Cockcroft-Gault公式、CKD-EPI公式、Wright公式等。在肿瘤患者的肾功能评估中，各eGFR计算公式具有不同适用范围及优缺点。Uozumi等[14]的研究表明，尽管eGFR绝对值不可靠，但在恶性肿瘤化疗患者的肾功能评估中参考其相对变化值是可以被接受的；为了避免长期癌症化疗中24 h肌酐清除率(CCr)测量的不便，eGFR公式可通过24 hCCr与eGFR的固有比值来估算CCr。

2 尿液指标

研究结果表明，肿瘤患者尿液中的某些蛋白成分，如N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)、β2微球蛋白、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 (NGAL)、人肾损伤分子1(KIM-1)等新型生物标志物能相对更早、更敏感地反映肾功能受损，也可作为肿瘤患者肾功能的评估指标。传统的抗肿瘤药物顺铂是治疗实体肿瘤的主要药物，但因可引起AKI而导致其使用受限。在肿瘤患者使用顺铂时，以尿蛋白作为生物学标志物来检测AKI渐渐被接受。George等[15]总结文献后发现：一些蛋白质[如KIM-1、β2微球蛋白、NGAL、单核细胞趋化因子1 (MCP-1)等]在检测顺铂引起的AKI方面有着巨大的潜力。Shinke等[16]对肺癌化疗患者的研究结果表明，尿KIM-1和MCP-1无论单独或者联合使用，都可作为顺铂引起的AKI的生物学标志物。Ghadrdan等[17]前瞻性地纳入102例使用顺铂的化疗患者，测试了尿胱抑素C (uCysC)和尿NGAL，研究结果表明，顺铂治疗前的尿NGAL和uCysC峰值水平可以预测AKI的发生风险，有助于对使用顺铂的治疗方案进行个体化调整。

若肿瘤患者的尿生物学标志物出现异常，需考虑抗肿瘤治疗措施的后果，比如化疗药或靶向治疗药物的影响，还要考虑恶性肿瘤代谢异常或者直接侵及肾脏的可能，以及对比剂的影响等，从而进一步调整治疗方案。

3 影像学指标

3.1 放射性核素标志物清除率 利用放射性核素标志物的清除率来估算GFR水平的方法被称作肾动态显像法；其不仅可以计算分肾GFR，还可实时观察双肾血流灌注变化、肾功能及尿道排泄功能，而99Tcm-DTPA几乎全部经肾小球滤过而不被肾小管重吸收；因此近年来被广泛应用，成为临床上测定GFR的重要参考标准。朱明等[18]使用99Tcm-DTPA肾动态显像对比妇科肿瘤患者化疗前和化疗2周后的肾损伤情况，结果提示99Tcm-DTPA肾动态显像在妇科肿瘤化疗中能够评估肾损伤，指导尽早、合理用药。张学敏等[19]的研究也得出了类似的结论。尽管使用99Tcm-DTPA对包括癌症患者在内的人群进行肾功能研究具有可重复性，但是缺乏关于该放射性药物重复测试变异性的数据。Chen等[20]的研究结果表明，在非癌症和癌症患者中，用99Tcm-DTPA进行的GFR研究的变异系数(CV)值与文献中提出的51Cr-EDTA值相当。

核素肾动态显像是评价肾功能、诊断肾脏病的重要无创手段，而对于肿瘤并发肾损伤或合并CKD的患者，特别是肾脏恶性肿瘤患者，肾动态显像法具有更加突出的肾功能评估优势：准确、简单、无创、灵敏，能够早期明确肿瘤是否引起肾损伤并进一步评估损伤程度，对于尽早指导治疗方案的调整至关重要。

3.2 其他影像学指标 肾小球滤过膜的面积由肾小球数目和体积决定，肾小球总体积越大，肾脏体积也越大。由于目前GFR评估方法存在不足，许多研究尝试用各种方法包括超声、CT和MRI等图像来测量肾体积，评估肾脏解剖结构和肾功能。众所周知，多囊肾、CKD和肾肿瘤患者肾体积与肾功能存在一定关系。肾脏皮质体素内不相干运动磁共振扩散加权成像(IVIM-DWI)作为无创性的检查技术，用于肾脏皮质微观结构观察和功能的测量，其参数值在一定程度上能反映肾小球滤过功能[21]。医学影像功能成像技术可以定量分析CKD和肿瘤患者早期肾实质损伤及其微循环灌注情况，反映总肾和分肾的肾小球滤过功能障碍和肾实质功能损害程度，较血生物化学指标更为灵敏，便于肿瘤肾损伤和CKD患者的早期诊治，进而改善预后。而各种功能成像技术在早期评估肾脏功能方面各具优势，相互弥补，已经从传统的解剖形态学诊断逐渐转变为集形态、功能与代谢为一体的综合性诊断[22]。

4 总 结

肿瘤相关性肾损伤是肿瘤本身或其治疗过程中常见的并发症之一。药物和支持治疗的发展已显著改善了危重肿瘤患者的预后。早期发现肿瘤并及时治疗，早期确定肾损伤的危险因素并合理进行肾功能的评估，能为临床早期干预提供重要指导，从而改善患者的预后。目前，临床上放射性核素标志物的清除率被推荐为肾功能水平评估的参照标准。肿瘤患者肾功能评估方法包括血、尿标志物，以及影像学的动态评估方法。CysC和eGFR仍是比较常用的方法，尿液中一些蛋白质分子在早期检测顺铂引起的AKI方面有着巨大的潜力。随着恶性肿瘤患者生存期的延长，肾功能影像学动态评估将会发挥越来越重要的作用。