慢性肾脏病患者常见肿瘤标志物检测的意义

倪兆慧 杨 帆

恶性肿瘤是一类死亡率高且严重影响患者生活质量的疾病，早期发现和及时干预是其治疗的关键。肿瘤标志物是由肿瘤细胞表达的一类蛋白质类物质，健康个体的肿瘤标志物水平较低或为零，肿瘤标志物水平增高提示相关肿瘤的发生。目前认为，理想的肿瘤标志物应具备灵敏度和特异度高的特点，易检测，与肿瘤分期相关，且具有较高的判断肿瘤预后的价值。

研究[1-2]结果表明，CKD、行透析治疗的患者恶性肿瘤发生率高于普通人群。用于CKD治疗的药物(如环磷酰胺等)可增加恶性肿瘤的发生风险。因此，对CKD患者行早期肿瘤筛查尤为重要。小分子肿瘤标志物通过肾脏清除，如肾脏清除能力降低可导致其在体内蓄积，高通量血液透析(hemodialysis，HD)能显著降低其水平；而不直接通过肾脏清除的肿瘤标志物，则可能受体内多种代谢异常的影响[3]。

1 CKD与CA125

CA125由多种间皮细胞分泌，如心包、胸膜、腹膜、子宫内膜、宫颈内膜等[4]。目前，CA125常用于卵巢癌的筛查，但仅50%左右的早期卵巢癌患者血清CA125水平异常增高[5]；胰腺、肺、乳腺和膀胱肿瘤，以及一些良性疾病患者的血清CA125水平亦可增高[6]。Tzitzikos等[7]对30例无肿瘤的行HD治疗的CKD患者和30名健康受试者的肿瘤标志物进行检测，结果提示，行HD治疗患者的CA125水平较高。腹膜间皮细胞也可分泌CA125，故CA125水平可反映患者的腹膜功能。当发生腹膜透析相关性腹膜炎时，部分患者血清CA125水平明显增高。近年来，人附睾蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)与CA125共同用于卵巢癌的筛查，HE4主要表达于生殖道上皮等处，其过表达与女性生殖系统肿瘤、胃肠道肿瘤、呼吸系统肿瘤相关[8]。多项研究[9-10]结果表明，HE4与估算的肾小球滤过率(eGFR)呈负线性相关。因此，对于卵巢癌的筛查，应同时测定CA125和HE4水平，并结合其他检查结果。

2 CKD与CA19-9

CA19-9是胆胰恶性肿瘤筛查常用的肿瘤标志物，胃癌、结直肠癌、肝癌、卵巢癌和移行细胞癌等恶性肿瘤和非恶性疾病(如胆道梗阻等)患者的血清CA19-9水平亦增高。恶性肿瘤患者血清CA19-9可>100 000 U/L，且其诊断性能与肿瘤大小密切相关。研究[11]结果表明，CKD患者血清CA19-9水平增高将影响肿瘤诊断特异度；而Mikkelsen等[12]的研究结果表明，血清CA19-9水平与eGFR无关。Estakhri等[13]的研究发现，无肿瘤的HD患者血清CA19-9水平较健康人群显著增高，表明HD后CA19-9水平的增高并非肿瘤特异性。因此，对于CKD或行透析治疗的患者，应谨慎解释其血清CA19-9水平增高的原因。

3 CKD与CA15-3

CA15-3是目前临床广泛应用于乳腺癌筛查的肿瘤标志物。卵巢癌、前列腺癌、肺癌，以及肝炎、良性乳腺和卵巢疾病、子宫内膜异位症、盆腔炎患者的血清CA15-3水平亦增高[14]。CKD患者血清CA15-3水平与肌酐清除率显著相关[3]。Estakhri等[13]探讨了100例肾功能受损患者肌酐清除率与血清CA15-3、AFP、CA19-9、CEA水平的关系，结果显示，肌酐清除率与血清AFP和CA15-3水平显著相关；另有研究[11]结果表明，行HD治疗患者与未行HD治疗患者血清AFP、CA15-3水平的差异无统计学意义。因此，当血清CA15-3水平增高时，需结合其他指标综合评估患者罹患肿瘤的可能[15]。

4 CKD与AFP

AFP是肝癌筛查常用的肿瘤标志物，约80%的肝癌患者血清AFP水平增高。当血清AFP>500 μg/L时，提示存在恶性肿瘤的可能。AFP检测对多种恶性肿瘤(如胚胎癌、畸胎瘤、绒毛膜癌、卵巢生殖细胞瘤等)的监测、诊断和预后判断均具有临床价值[12]。研究[16]结果表明，血清AFP水平与eGFR无关，残余肾功能相当的透析与非透析治疗患者间AFP水平的差异无统计学意义。行HD、腹膜透析、肾移植患者的AFP水平的差异无统计学意义[3，7，11-13]。因此，可将AFP作为肿瘤监测的可靠指标。

5 CKD与CEA

CEA对结直肠癌的诊断具有重要价值。血清CEA水平持续上升可能与恶性肿瘤的进展和治疗反应有关。Rani等[17]的研究结果显示，CKD患者血清CEA水平较健康对照组高1.4倍。研究[18]结果显示，不同肾功能状态患者血清CEA水平的差异有统计学意义。此外，行高通量HD治疗的患者血清CEA水平较健康受试者高2倍左右[12]。部分患者行低通量HD治疗后血清CEA水平增高，或许与血液浓缩有关[3]。因此，血清CEA水平增高用于诊断肿瘤时需考虑假阳性的可能。

6 CKD与前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen，PSA)

PSA是一种类激肽释放酶，其相对分子质量为33 000。PSA在血液中主要以游离PSA(fPSA)、结合PSA(cPSA)两种形式存在。fPSA与cPSA之和大致相当于总PSA(tPSA)。血清tPSA水平增高可考虑前列腺癌或其他良性前列腺疾病，如前列腺增生症和前列腺炎。当tPSA>4 ng/mL时,前列腺恶性肿瘤组的fPSA/tPSA值<前列腺良性疾病组[19]。fPSA相对分子质量低，可通过肾小球滤过清除；cPSA相对分子质量较fPSA大3倍，难以通过肾小球滤过，主要由肝脏代谢[20]。因此，肾脏对fPSA清除的减少可能会影响fPSA/tPSA值及其作为前列腺癌诊断工具的准确性。Bruun等[21]研究结果显示，CKD患者的fPSA中位数和百分位数显著增高，且肾小球滤过率(GFR)与fPSA水平呈负相关。在行HD或腹膜透析治疗的男性患者中，fPSA/tPSA值增大[22]。一项对36例行低通量HD治疗的终末期肾病患者的前瞻性研究[23]发现，透析后cPSA、fPSA水平均显著增高，fPSA/tPSA值显著增大，而tPSA水平仅轻度增高。在Mahdavi等[24]的研究中，40例行腹膜透析或HD治疗的肾移植患者，在移植后fPSA水平均显著降低，但tPSA不变。因此，tPSA可用于肾移植术后前列腺癌的筛查。

7 其 他

7.1 人绒毛膜促性腺激素(HCG) HCG是由滋养层细胞分泌的一类糖蛋白，对妊娠和妊娠滋养细胞疾病诊断的灵敏度和特异度均很高。HCG水平异常增高时，应考虑生殖细胞肿瘤或滋养细胞疾病[17]。Soni等[25]的研究结果显示，在CKD患者中，血清HCG>45 U/L的患者所占比例为8.1%(5/62)。然而，CKD引起HCG水平增高的原因目前尚未被阐明。

7.2 嗜铬粒蛋白A(CgA) CgA由神经内分泌细胞的嗜铬粒合成，健康受试者血液中的CgA<30 μg/L。近年来，CgA被用于肝细胞癌的筛查，尤其是在血清AFP水平增高程度不足以诊断时。Kurnatowska等[26]的研究对38例行HD治疗的患者和10例年龄、性别匹配的健康受试者的CgA进行检测，结果显示，行HD治疗患者的CgA水平较对照组高50倍。因此，联合检测CgA与AFP可提高CKD患者肝细胞癌诊断的灵敏度和特异度。

7.3 细胞角蛋白21-1(Cyfra21-1) Cyfra21-1是Cyfra19的可溶性片段，主要用于肺癌的筛查，亦可用于肺癌与良性肺部疾病的鉴别诊断，其诊断特异度较高。研究[21]结果表明，CKD患者的Cyfra21-1水平与eGFR呈负相关。糖尿病患者的Cyfra21-1水平增高，且与年龄、糖尿病病程和空腹血糖水平呈正相关。此外，在无蛋白尿的糖尿病患者中，Cyfra21-1水平亦可增高[27]。

8 肿瘤标志物的组合使用

目前尚无非常理想的肿瘤标志物。因此，肿瘤标志物的组合使用成为临床提高恶性肿瘤诊断率的常用方法，如在卵巢癌的筛查中联合检测血清HE4和CA125水平；对疑似胆管细胞癌的筛查中联合检测血清CA19-9和CEA水平。肿瘤标志物的组合使用可在一定程度上提高恶性肿瘤诊断的灵敏度和特异度，但目前这方面的相关研究尚较少。

9 小 结

肿瘤标志物在恶性肿瘤的监测、筛选、诊断、预后判断和评估治疗反应方面均具有重要的应用价值。由于CKD的治疗药物均会在一定程度上影响患者血清肿瘤标志物水平，故对于CKD患者，需检测其肿瘤标志物水平，并结合其他各项指标来诊断恶性肿瘤。目前，不提倡对所有的CKD患者进行恶性肿瘤的常规筛查，应根据患者的个体情况进行筛查，并结合其个人危险因素(恶性肿瘤家族史、共存疾病等)，联合其他诊断方法(如超声、CT、MRI、活组织检查等)，以提高诊断的准确率。