儿童肥胖相关性肾病研究进展

张 军 唐茂芝 申兵冰 潘乾广 张湖海 方 利 赵洪雯

在过去的几十年里，全世界儿童肥胖率逐年上升[1]。在20世纪最初十年，约28%和12%的发达国家的学龄前儿童被确定为超重和肥胖，而1985—2014年中国7～18岁学生超重和肥胖总检出率高达19.4%[2]，肥胖症已成为全球影响健康的重要疾病之一，儿童超重率和肥胖率的上升增加了成年期慢性疾病(如高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病等)的罹患风险[3-4]。因此，国际肥胖工作组将儿童肥胖视为全球“公共健康危机”。越来越多的证据表明，肥胖似乎是CKD进展的独立预测因素。然而在儿童肥胖症日益增多的同时，针对儿童肥胖相关性肾病(obesity related glomerulopathy, ORG)的研究较少。现结合有关文献对儿童ORG的研究进展进行综述，旨在提高临床医师对儿童ORG发病机制、临床和病理表现、诊断，以及治疗的认识。

1 流行病学

在美国，大多数关于儿童肥胖或超重的研究均基于2000年美国CDC使用BMI百分位数诊断年龄≥2岁的儿童、青少年超重或肥胖的增长图表。推荐将第85百分位数≤BMI<第95百分位数(同年龄、同性别)作为超重的诊断标准,将BMI≥第95百分位数(同年龄、同性别)作为肥胖的诊断标准，将BMI≥第95百分位数(同年龄、同性别)的120%或BMI≥35 kg/m2作为极度肥胖的诊断标准。房红芸等[5]调查发现，我国6～17岁儿童青少年超重率和肥胖率分别为9.6%和6.4%。Weisinger等[6]的研究证实，肥胖与肾小球病变存在特定联系。Kambham等[7]研究结果显示，1986—1990年ORG发病率为0.2%，1991—1995年上升至1.2%，1996—2000年上升至2.0%。

2 发病机制

肥胖相关性肾病的发病机制目前尚不清楚，结合相关文献有下列几种可能因素。

2.1 肥胖与血流动力学改变 血流动力学改变是ORG最主要的发病机制，在肥胖症早期即可出现[8]，包括肾小球高灌注、高压力、高滤过。体重增加可使全身容量和肾脏负荷增大，导致肾脏血流量增加，肾小球高滤过与肾小球内高压力，导致肾小球基底膜扩张、肾小球肥大[8]，最终引发肾损害。Chagnac等[9]研究证实，显著肥胖的非糖尿病患者不仅伴有尿白蛋白排泄率、血浆胰岛素和平均动脉压的增高，而且肥胖组肾小球滤过率(glomerular filtration rate， GFR)和肾血浆流量(renal plasma flow，RPF)较对照组分别高出51%和31%。在一项关于儿童肾移植的研究中，肥胖(BMI>30 kg/m2)供体肾脏的GFR较非肥胖(BMI<25 kg/m2)供体低，移植后肾功能不全的发生率也较高[10-11]。此外，Pantoja Zuzurregui等[12]的研究结果表明，肥胖儿童的肾脏体积比同龄体重正常儿童更大，肾血流量也显著增加,高脂饮食能够明显加快心率、增加心输出量，肾脏血流量随体重增加而明显增加[13]。然而，肾脏血容量不足亦可导致肾小管对钠的重吸收增加，钠与葡萄糖通过钠-葡萄糖协同转运蛋白1、2重吸收，钠的重吸收使致密斑与远端肾小管的钠负荷降低，进而刺激管球反馈，引起入球血管舒张和GFR升高，最终造成肾损害[14]。

2.2 肥胖与胰岛素敏感性 研究[15]发现，胰岛素对足细胞的功能、形态、细胞骨架重塑与存活起重要作用，而肥胖的后果之一是胰岛素敏感性下降。高胰岛素血症是胰岛素敏感性下降的一个标志，与青春期肥胖密切相关，在青春期前肥胖的儿童可能已经出现代谢紊乱和心血管并发症[16]。而胰岛素抵抗可引发代谢综合征、脂肪细胞因子失调，以及轻度系统性炎症[17]，胰岛素抵抗可引发肾小球高滤过、高压力，以及钠盐的过度重吸收，可引起内皮细胞功能紊乱，血管通透性增加，系膜增生、肥大,从而导致肾损害[18]。在全国健康和营养调查(NHANES)Ⅲ研究中，超重青少年的代谢综合征患病率为28.7%，而BMI正常的青少年患病率为0.1%，有超重风险的青少年患病率为6.1%。在代谢综合征或胰岛素抵抗程度最高的肥胖儿童中已表现出聚集性的心血管危险因素，这些儿童将很可能发展为ORG。

2.3 肥胖与炎症状态、细胞因子 肥胖是一种慢性低度炎症状态的观点已得到广泛认同，炎症反应不仅与肥胖有关,还与肥胖及其合并症的发病相关。肥胖儿童的胰岛素抵抗可导致促炎状态，释放炎症介质(如TNF-α、CRP和IL-6等)[19]。TNF-α在正常情况下直接或间接地作用于丘脑,调节食欲、产热和脂质等代谢,从而限制体重的增长。脂肪因子如单核细胞趋化因子-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)分泌过多可导致单核-巨噬细胞浸润[20]，而由单核(或巨噬)细胞产生的大量TNF-α对脂肪源性TNF-α的胰岛素敏感性产生额外影响,可引起肥胖[21]。TNF-α的释放增加使足细胞裂孔膜蛋白的表达降低，导致足细胞病[22]；同时IL-6 的合成和分泌受TNF-α的影响，在循环IL-6升高的刺激下，丘脑-垂体-肾上腺轴功能被激活,导致中心性肥胖、高血压和胰岛素抵抗[23]。TGF-β可促进足细胞凋亡、细胞外基质的合成，以及肾小球系膜细胞增殖，从而加剧糖尿病和肥胖患者的肾小球病变[24]。NO为内皮细胞衍生的舒血管因子，其表达水平反映了内皮细胞功能，Gruber等[25]在肥胖儿童群体中发现，肥胖会降低NO的生物活性，且NO下降的水平与BMI存在相关性。Savino等[26]在对肥胖与非肥胖儿童和青少年的研究中发现，肥胖受试者的NO水平降低与尿异前列腺素(氧化应激的标志物)水平升高、肥胖程度，以及胰岛素抵抗相关。Wu等[27]的研究结果表明，在性别和年龄匹配的条件下，ORG患者肾小球的脂质代谢相关基因和炎症细胞因子比对照组增加。Ramkumar等[28]的研究结果表明，在CKD患者中，高BMI与以CRP水平>3 mg/L为特征的炎症之间有相关性。这些发现证实了炎症和细胞因子在肥胖患者CKD进展中的作用。

2.4 肥胖与糖脂代谢 脂肪组织与免疫系统密切相关，其相互作用促进炎症因子分泌，通过干扰胰岛素的信号传导通路致使外周组织的胰岛素抵抗,从而引起机体的糖脂代谢紊乱。与体重正常的儿童或青少年相比，肥胖儿童不仅伴有血脂和脂蛋白异常，而且脂肪细胞体积增大,数量增加,同时还伴有巨噬细胞浸润、血管内皮细胞活化和纤维化[29]。在罹患肾脏疾病的患儿中，血脂异常、低GFR、肾性蛋白尿等均与肥胖明显相关[30]。高脂血症对肾小球系膜细胞和足细胞有直接毒性作用，同时通过巨噬细胞和细胞外基质产生和释放多种细胞因子促进系膜增生，导致局灶节段性肾小球硬化(FSGS)样病变[31]。因肾脏是清除脂肪细胞产生特异性细胞因子(如脂联素、瘦素、抵抗素等)的主要场所，也是其靶器官，故这些细胞因子可直接参与肾脏损伤的发生[32]。

2.4.1 脂联素 脂联素除了能改善胰岛素敏感性，还具有强效的抗炎症特性[33]。由于缺氧、炎症介质(如IL-6)和氧化应激，肥胖儿童脂联素水平降低，与BMI、尿蛋白水平呈负相关。肥胖儿童脂联素水平的降低，减弱了机体对胰岛素敏感性的调节功能和对脂质的摄取，减弱了抗氧化应激、抗炎症效应、胰岛素抵抗对肾脏的影响，减弱了其对血管内皮细胞的炎症和黏附、泡沫细胞形成、血管平滑肌细胞增殖的抑制作用；从而导致足突细胞病变，出现蛋白尿和肾脏纤维化[34]。脂联素单核苷酸多态性(SNP) I164T与肥胖相关肾损害具有明显关联，表达SNP I164T的肥胖儿童尿微量清蛋白(MAU)检测阳性率较无SNP I164T表达者高，故脂联素SNP I164T是肥胖相关肾损害的易感基因，可作为基因T/T型表达的肥胖症患儿早期肾损害的基因学指标[34]。研究[35]结果证实，足细胞上存在脂联素受体，脂联素的表达减少可以直接导致足细胞损伤和蛋白尿，目前认为这是由激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信号通路介导的。

2.4.2 瘦素 瘦素是由脂肪细胞分泌的一种蛋白质激素，其主要功能是调节体内脂肪含量和能量代谢平衡，肥胖患者体内血清瘦素水平明显升高。肾脏是清除瘦素的主要器官，是表达高亲和力瘦素受体(Ob-Ra型)的器官。动物实验[36]证实，瘦素促进肾小球内皮细胞增生，上调TGF-β1Ⅱ型受体表达，并通过旁分泌效应作用于邻近肾小球系膜细胞，通过促进系膜细胞合成Ⅰ型胶原，促使系膜细胞摄取葡萄糖引起肾脏纤维化。肾小球纤维化后肾单位减少，必然进一步加重高瘦素血症对肾脏的损害。同时，瘦素可通过激活免疫细胞，诱导巨噬细胞和单核细胞增殖，产生促炎细胞因子(如IL-6、TNF-α等)，提高机体炎症水平。

2.4.3 抵抗素和内脏脂肪素 抵抗素和内脏脂肪素(简称内脂素)由单核-巨噬细胞分泌，通常被认为是促炎细胞因子，在血清中的表达水平与BMI呈正相关，可增加胰岛素抵抗。研究[37]结果表明，CKD患者中血清抵抗素水平与GFR的降低、炎症生物标志物表达密切相关。肥胖患者脂肪组织合成内脂素增加，在CKD患者中内脂素水平升高，与GFR减少和内皮功能障碍相关[38]。

2.5 肥胖与交感神经系统、RAAS 肥胖者存在明显的交感神经系统激活，发生机制与中心化学感受器活性提高、血管舒缩中心传入的抑制性信号减少，以及压力感受器功能失调等有关[39]。此外，胰岛素敏感性下降，循环中胰岛素、肾素、血管紧张素Ⅱ，以及瘦素水平升高也参与交感神经系统激活。患者RAAS通常处于激活状态，肥胖激活的RAAS导致肾脏毛细血管内压力升高，最终导致肾脏细胞外基质增加、纤维化等一系列形态、结构和功能的改变。肥胖引起肾脏和全身的RAAS改变、血脂紊乱和胰岛素抵抗，进而导致肾血流动力学改变，造成肾小球“三高”状态，导致肾脏损伤。瘦素与下丘脑的受体结合可过度激活交感神经系统，引起肾脏血流动力学改变与肾脏纤维化[40]。肥胖所致的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征可激活肾脏的交感神经系统，引起钠潴留和高血压[41]。

3 临床表现、病理表现和诊断

ORG最常见临床表现为蛋白尿，少数有镜下血尿。使用尿微量白蛋白检测可发现有不同程度蛋白尿和肾小球损害[42]。临床上对BMI 25～29 kg/m2肾病患儿具有以下特征时需考虑ORG[43]：①BMI≥28.0 kg/m2为肥胖；欧美国家将肥胖分为3级,BMI 30.0～34.9 kg/m2为Ⅰ级，BMI 35.0～39.9 kg/m2为Ⅱ级，BMI≥40 kg/m2为Ⅲ级。②出现以中分子蛋白质为主的少量至中等量的蛋白尿，或出现大量蛋白尿但无明显水肿、低蛋白血症、高脂血症等肾病综合征表现。③肾脏体积增大，GFR增高。④肾活组织检查表现为肾小球肥大或肥胖相关性FSGS。⑤排除先天性肾小球疾病，如肾小球巨大症、先天性肾发育不良等。ORG的突出特点是肾小球普遍肥大，并与体脂量和BMI成正比。光学显微镜下主要表现为肾小球肥大，血管和系膜基质增加，与特发性FSGS相似，包括节段性肾小球袢废弃、毛细血管腔闭塞、基质增加、袢内出现泡沫细胞或透明滴，肥大的足细胞与肾小球基底膜分离并覆盖病变部形成“细胞帽”样结构[44]。ORG肾组织免疫荧光染色表现无特征性，常见免疫球蛋白IgM和补体C3在节段硬化区域或沿肾小球毛细血管袢分布。

4 预防与治疗

目前国内外公认儿童肥胖治疗方法包括行为矫正、饮食调整和运动等综合治疗方案，药物和手术等其他治疗均建立在生活方式干预的基础上。

4.1 降低体重和改变生活方式 ORG 尚无特效治疗方法，需采取综合治疗手段[45]，包括饮食调整和增加体育运动在内的生活方式干预是儿童体重管理的基石[46]。运动和改变饮食结构可减轻体重，显著减少尿蛋白，减轻肾小球硬化和肾间质纤维化，延缓CKD的进展[47]。

4.2 药物治疗

4.2.1 奥利司他、二甲双胍 ①奥利司他已被FDA已批准用于治疗年龄≥12岁青少年肥胖症。奥利司他为特异性胃肠道脂肪酶抑制剂,通过阻断人体对食物中脂肪的吸收,以减少热量摄入。其常见不良反应包括排气增加、排便量增加、便急、脂肪性(油性)粪便、大便失禁等,慢性吸收不良综合征和胆汁淤积症者禁用。因其降低脂溶性维生素吸收,强烈建议服用奥利司他者补充多种维生素。②二甲双胍被批准用于治疗年龄≥10岁2型糖尿病患儿,未被批准用于减肥。

4.2.2 RAAS阻断剂或ACEI(或ARB) 研究发现，RAAS 阻断剂、ACEI，以及ARB均具有显著降低尿蛋白作用[48]。有研究[49]结果表明,在早发重度肥胖患儿中存在解偶联蛋白3(uncouplingprotein 3，UCP3)的基因突变，影响脂肪酸代谢，在动物实验中使用替米沙坦可以提高脂肪酸氧化水平和突变蛋白活性，应用于临床可能从根本上逆转患儿的血脂异常，从而达到保护肾脏的作用。ACEI(或ARB)对ORG的疗效还需要更多临床试验数据来证明。

4.2.3 手术治疗 只有符合以下条件时才考虑外科手术治疗：① 患儿青春期发育已经达到Tanner 4或5期,身高已经达到或接近成人,且BMI>40 kg/m2伴轻度并发症(高血压、血脂异常、中度骨科并发症、轻度睡眠呼吸暂停综合征、非酒精性脂肪性肝炎、继发于肥胖的重度心理困扰)，或 BMI>35 kg/m2伴严重的并发症(2型糖尿病、中重度睡眠呼吸暂停综合征、假性脑瘤、骨科并发症、非酒精性脂肪性肝炎伴重度纤维化)；② 已经过正规方案改变生活方式,使用或未使用药物治疗,但极度肥胖和并发症仍持续存在；③ 心理评估确认家庭单元的稳定性和能力(可能存在肥胖致生活质量受损而造成的心理压力,但患者并没有潜在的未经治疗的精神疾病)； ④ 患者有坚持健康饮食和活动习惯的能力；⑤ 应在能提供必要护理基础设施的儿童减肥手术中心,并由经验丰富的外科医师进行手术,中心还应包括1个能够长期随访患者及其家庭成员代谢情况和心理社会需求的团队。

5 总 结

肥胖已成为儿童和青少年中一个日益重要的全球流行性健康问题。肥胖的儿童和青少年，较高的BMI水平、血脂异常、2型糖尿病、高血压、胰岛素敏感性下降等都是CKD和终末期肾病的独立危险因素。因此，预防和早期治疗肥胖对于肾脏疾病的产生、发展和转归都有重要作用。