白细胞介素-33在肌细胞相关炎症疾病中的研究进展

宋珍珍, 陈 黎, 曹小宛, 张国英

(南京医科大学第一附属医院 产科, 江苏 南京, 210000)

白细胞介素-33(IL-33)为白细胞介素-1(IL-1)家族成员之一，是一种特殊的炎症因子，发挥着促炎和抗炎的双重作用。生理状态下IL-33在多种组织中呈组成性表达，当组织或细胞受到刺激时, IL-33表达上调并作为警报素从核中释放，调节免疫应答。研究[1-3]发现, IL-33可通过激活肥大细胞、2型固有淋巴细胞(ILC2)和辅助性T细胞2(Th2细胞)等2型免疫细胞参与哮喘的发生发展过程，并可通过激活巨噬细胞、B细胞和自然杀伤(NK)细胞等1型免疫细胞参与心血管疾病、炎性肠病、骨骼肌疾病和妊娠相关疾病的病理生理机制。现将IL-33调节气管平滑肌、心肌、小肠平滑肌和骨骼肌中炎症反应的作用机制以及IL-33在母胎界面参与免疫耐受的相关机制综述如下，旨在为探索分娩时IL-33在子宫平滑肌炎症反应中的作用提供思路。

1 IL-33相关生物学特性

IL-33由N末端核结构域和C末端IL-1样细胞因子结构域组成，主要定位在核中。多种细胞可表达IL-33, 包括先天免疫细胞(巨噬细胞和树突细胞)、Th2细胞、B细胞、上皮细胞和内皮细胞等。IL-33在核内参与转录调节，在胞外作为细胞因子发挥促炎或抑炎作用。虽然IL-33的核内具体作用尚不清楚，但其胞外作用已被广泛研究[4]。当细胞受到损伤时, IL-33从核中释放到胞外，与IL-1不同的是, IL-33并不通过caspase-1途径切割释放，而是以全长或者裂开的形式释放，起到警报素的作用[5]。释放后的IL-33与靶细胞上ST2受体(IL-1受体超家族的孤儿受体)结合。随后, IL-33/ST2招募髓样分化因子88(MyD88)与白细胞介素-1受体(IL-1R)相关激酶和肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)结合，进一步激活核转录因子-κB(NF-κB)或激活蛋白-1(AP-1)通路，活化后的NF-κB和AP-1最终促进炎症细胞因子的表达[6]。IL-33/ST2轴在心血管、呼吸、消化、泌尿生殖系统中的作用已被广泛研究，其信号传导异常与多种炎性疾病有关[7-8]。

2 IL-33在部分平滑肌细胞、心肌细胞和骨骼肌细胞中的作用

2.1 气道平滑肌细胞

IL-33/ST2在气道平滑肌中促进Th2型细胞因子释放，招募免疫细胞聚集，扩大炎症反应，引起气道高反应性和气道重塑。例如哮喘过程中，气道平滑肌可以释放炎性介质，招募免疫细胞，增强气道平滑肌的收缩反应和参与气道重塑[9-10]。研究[11]发现，哮喘患者血清IL-33水平较健康人员升高，且气管上皮细胞、肥大细胞和气道平滑肌细胞中IL-33表达也增加。当接触过敏源和其他外界刺激时, IL-33从内皮细胞和气道平滑肌细胞中释放，直接与气道平滑肌细胞上的ST2受体相结合。一方面，IL-33可能类似于IL-1, 通过激活G蛋白偶联受体，增加钙离子内流促进平滑肌收缩，引起气道高反应性; 另一方面, IL-33诱导气道平滑肌中Th2细胞因子的表达，如白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-5(IL-5)、白细胞介素-13(IL-13)等，招募炎性细胞的聚集，参与气道重塑[12-13]。此外, IL-33与迁移至气道平滑肌束中的肥大细胞膜上的ST2受体结合，激活肥大细胞，促进肥大细胞释放IL-13和组胺，引起气道高反应性[14-15]。相关研究[16]发现，在IL-33鼻饲小鼠模型中，小鼠气管及肺内存在大量炎症细胞浸润，主要为嗜酸性粒细胞和中性粒细胞，同时产生与哮喘相关的细胞因子和趋化因子CCL2等。当阻断小鼠模型体内IL-33后, Th2型炎症反应减轻，同时显著抑制气道重塑[17-18], 尤其在哮喘急性期更为显著[19]。总之, IL-33在气管平滑肌中促进炎症反应，引起平滑肌收缩、肥大和迁移，而抗IL-33治疗可以有效缓解哮喘症状。

2.2 小肠平滑肌细胞

IL-33/ST2通过激活MyD88经典途径，诱导小肠平滑肌分泌2型炎症因子，促进炎症性肠病中溃疡伤口修复和肠蠕动。IL-33在整个胃肠道中表达，肠上皮细胞来源的IL-33是启动胃肠道Th2型免疫反应的重要部分[20], 该免疫反应会导致肠道平滑肌收缩，调节肠道的功能。YANG Z等[21]分别向野生型(WT)小鼠和MyD88-/-小鼠腹腔注射重组IL-33, 发现WT小鼠肠道内Th2型炎症因子明显增加且肠道平滑肌收缩更加明显，认为外源性IL-33与肠道平滑肌表面的ST2相结合，通过激活MyD88介导Th2型相关细胞因子(IL-13、IL-4等)和趋化因子增加，促进肠道平滑肌收缩，此外IL-13、IL-4进一步激活信号转导因子和转录活化因子6(STAT6)信号，共同促进肠道平滑肌增生和收缩，尤其是乙酰胆碱引起的收缩几乎全部依赖于STAT6信号。同时, IL-33还促进巨噬细胞M1型向M2型转变，维持肠道内稳态[22-23]。虽然该实验证实了IL-33/ST2信号对于肠道功能调控的重要性，但是未研究组成性表达的IL-33在肠道中的调控作用，故关于IL-33在肠道表达的缺失或减少对肠道功能的影响仍需要继续探索。

2.3 心肌细胞

IL-33/ST2在受损的心肌细胞中抑制凋亡信号，调节激酶1/C-Jun氨基酸末端激酶(ASK-1/JNK)信号，减少凋亡信号的表达和减轻氧化应激反应，同时促使M2型巨噬细胞增多，减轻炎症反应，促进心肌修复。IL-33和ST2在心肌细胞中广泛表达。心肌梗死患者血清中IL-33水平明显升高[24-25], 且IL-33-/-鼠的心脏受到机械压力后，炎症细胞和炎性因子浸润更加明显[26]，说明IL-33在保护心肌免受炎症反应方面起到重要作用。心肌梗死相关研究[27-28]发现, IL-33可以与巨噬细胞上的ST2结合，激活Janus激酶/信号转导与转录激活子(JAK/STAT)信号通路，使得巨噬细胞向M2型极化，分泌更多的Th2型细胞因子，减轻炎症反应，同时增加梗死区M2型巨噬细胞数量，显著减小梗死面积，促进心肌组织修复。同时, IL-33与心肌上的ST2结合，促进心肌细胞中Bcl-2表达，降低Bax和caspase-3表达，减少心肌细胞凋亡。此外, IL-33/ST2激活心肌中的2型固有淋巴细胞(ILC2), 释放IL-13等Th2型细胞因子，促进M2型巨噬细胞激活进而保护心肌[29]。心肌梗死患者调节性T细胞(Treg细胞)在心肌中高表达，且Treg细胞上的ST2受体表达上调。IL-33/ST2促进Treg细胞增殖，调节巨噬细胞分化，减轻局部炎症反应[30]。因此, IL-33在心肌损伤中发挥着重要的保护作用。

2.4 骨骼肌细胞

在骨骼肌损伤中, IL-33/ST2主要通过招募和激活Treg细胞的聚集，促进巨噬细胞的M2型转变，改变受损部位的炎症环境，达到修复损伤的作用。研究[31-32]发现，骨骼肌细胞损伤时会释放出IL-33，同时损伤部位Treg细胞表面ST2受体表达也会反应性增高，释放出来的IL-33与Treg细胞表面ST2受体相结合，影响Treg细胞转录，使得叉头翼状螺旋转录因子(Foxp3)、GATA结合蛋白(GATA3)、信号转导与转录激活因子5(STAT5)升高，促进Treg细胞在受损的肌肉中聚集，最终导致巨噬细胞向M2型改变，以达到修复损伤的作用。此外，在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中，小鼠外周血中IL-33水平升高，IL-33到达骨骼肌后激活蛋白激酶(AMPK), 调节骨骼肌能量代谢，最终导致肌肉萎缩[33]。无论是促进骨骼肌损伤修复还是导致骨骼肌蛋白降解，IL-33的促炎作用是一致的，选择性阻断或者增加IL-33能否缓解相关骨骼肌疾病还需进一步研究。

3 IL-33在妊娠相关疾病中的作用

IL-33/ST2通过影响蜕膜NK细胞的细胞毒性、巨噬细胞表型、B细胞功能和胎盘滋养细胞侵袭性维持妊娠。研究[34]发现, IL-33/ST2在妊娠早期维持母胎免疫耐受，蜕膜基质细胞是内源性IL-33的主要来源，可以通过分泌IL-33下调颗粒酶和穿孔素的表达，进而减轻蜕膜NK细胞介导的细胞溶解。其次，分泌的IL-33可显著抑制蜕膜NK细胞的主要激活受体NK细胞蛋白30(NKp30)和自然杀伤细胞受体家族2(NKG2)的表达，同时上调抑制性受体NK细胞免疫球蛋白样受体(KIR)2DL1水平。因此，蜕膜基质细胞分泌的IL-33可以降低蜕膜NK细胞的细胞毒性水平[35]。此外, IL-33以自分泌方式通过激活NF-κB和ERK1/2信号通路诱导CCL2/CCR2表达，增强蜕膜基质细胞的增殖和侵袭，有助于成功妊娠[36-37]。研究[38]发现，子痫前期患者血清和胎盘中IL-33水平较正常妊娠孕妇降低，减少胎盘滋养细胞中IL-33表达，降低了滋养细胞的增殖、迁移和侵袭能力，影响胎盘的正常功能[39-40]。HUANG B等[41]发现早产患者蜕膜B细胞功能发生明显改变，且缺乏蜕膜B细胞的小鼠更易早产，其用Th2型细胞因子刺激蜕膜B细胞发现，仅当予以IL-33刺激后，蜕膜B细胞发生活化并分泌孕激素诱导阻断因子1(1PIBF1), 表明IL-33在减少早产发生方面有至关重要的作用。

4 总结和展望

综上所述，无论是在平滑肌、心肌还是骨骼肌中, IL-33主要通过以下4种途径在肌细胞中发挥促炎和抑炎作用: ① IL-33/ST2激活肥大细胞和ILC2释放IL-13，促进炎症细胞聚集和平滑肌收缩; ② IL-33/ST2激活MyD88促进平滑肌释放IL-13、IL-4等Th2性细胞因子和招募炎症细胞聚集平滑肌中; ③ IL-33/ST2激活JAK/STAT信号通路，诱导巨噬细胞向M2型转变，减轻平滑肌中炎症状态; ④ IL-33/ST2促进Treg细胞增殖，参与平滑肌损伤修复。目前, IL-33在妊娠相关疾病中的作用主要表现为IL-33/ST2通过影响母胎界面的免疫细胞，促进蜕膜细胞和滋养细胞的增殖来维持妊娠。IL-33在子宫平滑肌中的作用目前尚未明确，本综述对IL-33在各种肌细胞炎症疾病中的作用机制进行总结，以期未来进一步探讨IL-33是否在分娩过程中发挥作用。