系统性轻链型淀粉样变性的疗效评估

路 瑾

系统性轻链(AL)型淀粉样变性是以异常轻链或其片段沉积造成多系统多器官损伤为特征的疾病,AL型淀粉样变性常引起心脏、肾脏等机体重要器官功能损害,临床表现多样,起病隐袭,早期诊断困难。

为了使用统一的语言对话,2012年,基于816例多中心以及374例单中心验证临床资料的汇总分析,国际淀粉样变性协会提出了疗效评价的标准,但随着新型治疗后AL型淀粉样变性的疗效不断改善,血液学总体缓解率(OHR)非常高,如硼替佐米联合马法兰地塞米松方案可达81%,而达雷妥尤单抗联合硼替佐米、环磷酰胺及地塞米松方案可达92%,因此需要更为精准的疗效评估指标以比较不同方案之间的差异,如使用完全缓解(CR)而不是使用OHR作为终点指标,同时随着对疾病生物学的理解,CR的内容也发生率改变。

AL型淀粉样变性与多发性骨髓瘤(MM)疗效评价标准的差异

第一,内容不同。MM不包括脏器功能恢复的评价标准,而AL型淀粉样变性不仅仅包括血液学疗效评价标准还包括脏器疗效评价标准。第二,临床研究采用终点指标不同。在MM的临床研究中目前仍以无疾病进展生存(PFS)作为主要终点指标,而对于AL型淀粉样变性而言,主要终点指标为血液学CR(ANDROMEDA试验)或者OHR,因而获得终点指标所需时间更短。第三,PFS研究的内涵不同。MM仅为血液学的PFS,而AL型淀粉样变性为MOD-PFS,不仅仅包括血液学的PFS,还包括重要脏器的PFS,会出现血液学完全缓解而重要脏器功能恶化的情况。

2012年国际淀粉样变性协会标准

其中血液学疗效评价标准包括CR(血尿免疫固定电泳阴性以及血清游离轻链的比值正常)、非常好的部分缓解(VGPR)(血清游离轻链的差值降至<40 mg/L)、部分缓解(PR)(血清游离轻链的差值下降>50%)以及无效(NR)(不符合以上标准),对于获得完全缓解的患者中仅1例患者出现骨髓中浆细胞>5%,因此可以不用骨髓检查。脏器缓解标准仅包括缓解与不缓解两个维度(表1)。

2021年美国国立综合癌症网络(NCCN)以及现行临床试验采用标准

前述的2个3期试验的结果显示不仅血清游离轻链的比值 (rFLC)正常,受累轻链(iFLC)的绝对值正常更能反映患者的缓解状态,同时,在获得完全缓解时,会出现iFLC的绝对值已经正常但是rFLC仍然异常的状况,因此新的CR标准,对iFLC绝对值的要求高于rFLC,在iFLC绝对值正常的情况下不再要求rFLC正常。

既往MM的研究中也显示,非受累轻链不恢复导致的rFLC异常与rFLC正常患者的预后是一样的。这在使用影响免疫系统的药物时尤为明显,以我们使用达雷妥尤单抗联合硼替佐米、环磷酰胺及地塞米松的1例患者为例,患者受累轻链为κ,在一个疗程之后iFLC已经从基线的305 mg/L降至38 mg/L,达到VGPR,三个疗程后iFLC降至14.2 mg/L但是rFLC为5,此时骨髓流式微小残留病检测已经转阴,综合评估此时应为CR而不是VGPR,尽管此时的rFLC异常,这种现象是由于治疗对正常免疫的抑制未恢复造成,在随后的疗程中能看到比值在逐渐恢复正常(硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松在6个疗程后停用)。

除了CR的标准发生改变之外,VGPR以及PR的标准都对基线血清游离轻链差值(dFLC)>50 mg/L与<50 mg/L者进行了区分并增加了尿M蛋白的评估,尤其适用于大量蛋白尿时,轻链大量从肾脏排出而血清轻链不高的情况;同时对于仅有血清M蛋白可测的疗效评估进行了规定(表2)。

脏器疗效评估的更新

与既往仅包括缓解与不缓解不同,提出分级缓解的标准,心脏PR 是指N端前脑钠肽(NT-ProBNP)下降30%～59%,心脏VGPR需要NT-ProBNP下降≥60%,CR是指NT-proBNP<450 pg/ml,在肾脏进展(定义为估算的肾小球滤过率(eGFR)下降25%,血清肌酐升高44.2 μmol/L)的患者不使用NT-ProBNP进行疗效评估, 室间隔厚度是否减少2 mm并不影响生存,已将室间隔的疗效评价标准去除;肾脏PR 需要尿蛋白减少30%～59%,肾脏VGPR是指尿蛋白减少≥60%,CR为尿蛋白定量≤200 mg/24h。

疗效评估中尚未解决的问题

尽管在新的血液学以及脏器疗效评价标准均进行了更新,但是依然存在很多问题。(1)对于基线dFLC<20 mg/L的疗效评估,这些患者治疗的终点将无法确定,需要更为精确的检测方法,未来免疫球蛋白的质谱分析将有助于部分解决这一难题。(2)标准复杂,难以记忆。(3)在一些重要脏器中疗效评估有待更新。例如肝脏的缓解标准,碱性磷酸酶的升高及肝脏的大小不仅仅是由于AL型淀粉样变性累及肝脏,同时也可由心力衰竭造成。用这两个指标作为肝脏的缓解标准显然不够准确,而X因子的恢复也没有纳入疗效评价之中,造成自体造血干细胞移植后患者并发症的增加,随着新药的不断出现,AL型淀粉样变性的血液学以及脏器疗效评估必将不断改变并完善,在这其中我国的研究者大有可为。