系统性轻链型肾淀粉样变性的诊治体会

黄湘华

肾脏是系统性淀粉样变性常见的受累器官之一,多种类型的淀粉样蛋白均可沉积于肾脏，造成其结构和功能的异常,临床以轻链(AL)型淀粉样变性、AA性淀粉样变性和遗传性淀粉样变性为主。近年来,随着游离轻链检测、质谱分析等诊断技术的推广,新药的不断上市,AL型淀粉样变性的诊断和治疗均有了明显改观。早期精准诊断、及时有效的抗浆细胞和对器官功能的支持是改善患者预后的关键。本文主要结合本中心的经验浅谈AL型肾淀粉样变性的诊治体会。

早期精准诊断

淀粉样变性患者的临床表现与受累器官的类型及严重程度密切相关。因多数患者的首发症状缺乏特异性,淀粉样变性患者误诊、漏诊和延迟诊断的比例较高。实现AL型淀粉样变性早期诊断的关键环节是从临床中筛选疑似患者。结合我们的经验认为,以下患者在肾脏科就诊时应进入淀粉样变性的诊断程序:(1)蛋白尿合并M蛋白异常,特别是血清游离轻链异常者;(2)合并肾外重要器官(如心脏、肝脏、胃肠道等)受累症状的患者;(3)免疫抑制剂治疗无效的肾病综合征患者;(4)有典型临床表现的患者,如眶周紫癜、舌体肥大、体位性低血压等。要实现上述患者的筛查,临床对M蛋白的检测和肾外症状的识别至关重要。

目前，肾脏淀粉样变性的诊断仍依赖肾活检,部分有肾活检禁忌的患者,也可通过其他部位(如皮肤脂肪、直肠黏膜等)活检明确诊断。我们的研究表明,对于临床疑似AL型淀粉样变性的患者,结合皮肤脂肪和直肠黏膜活检,可达到与肾活检相似的诊断效能。刚果红染色仍是诊断淀粉样蛋白沉积的金标准,但近期的研究对刚果红偏振光下的苹果绿双折光特征给出了新的解释。研究认为,刚果红偏振光下的颜色并不均匀,受淀粉样纤维在组织切割方向的影响,偏振光下可见红色、绿色和黄色,有时绿色可能很弱且难以观察。为解决与淀粉样蛋白病理诊断相关问题,美国病理学家学院成立了专门的“淀粉样变性组织诊断工作组”,并有望在近期推出淀粉样变性的病理诊断指南。

目前已发现的淀粉样蛋白有36种,其中18种为系统性淀粉样变性,22种为局限性淀粉样变性(部分既可表现为系统性也可为局限性),正确区分病变类型对治疗方案的选择至关重要。肾脏淀粉样变性中最常见的类型是AL型淀粉样变性,其次是AA型。淀粉样变性分型可基于免疫染色和蛋白组学的方法,尽管目前认为质谱分析是淀粉样变性分型的金标准,但在大多数实验室中,冷冻切片的免疫荧光检测仍是淀粉样蛋白分型的一线方法。在临床实践中,主要鉴别的类型是AL型淀粉样变性和非AL型淀粉样变性。此外,诊断遗传性淀粉样变性必须有基因测序结果的支持。

抗浆细胞治疗

异常浆细胞产生的游离轻链是AL型淀粉样变性的前体物质,故抗浆细胞治疗是AL型淀粉样变性的病因治疗,是阻断病情进展,恢复受累器官功能的关键。鉴于AL型淀粉样变性患者诊断时的异质性,初治患者均采用基于危险分层的治疗选择策略。根据患者诊断时的临床指标可分为低危组、中危组和高危组。符合以下所有条件为低危组:美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态评分0～2分,纽约心脏病学会(NYHA)分级Ⅰ～Ⅱ级,心脏超声射血分数>45%,N端脑钠肽前体(NT-proBNP)<5 000 ng/L,心肌肌钙蛋白T(cTnT)< 0.06 μg/L,不吸氧血氧饱和度>95%,总胆红素<34 μmol/L(2 mg/dl),基线收缩压>90 mmHg。中危组：不符合低危组条件且Mayo 2004分期在Ⅰ～Ⅲa期患者。高危组：Mayo 2004分期Ⅲb期或NYHA分级Ⅳ期的患者。从治疗方案选择来看,低危患者适合自体干细胞移植(ASCT),移植前推荐进行诱导治疗;中危患者首选以硼替佐米为主的联合治疗方案,有条件者也可联合达雷妥尤单抗治疗;高危患者建议使用低剂量的联合治疗方案。

本中心对现有主要治疗方案的疗效及安全性均进行过总结,结果显示,硼替佐米联合地塞米松治疗初治的AL型淀粉样变性血液学缓解率可达70%,完全缓解率约为40%,联合ASCT治疗,血液学缓解率可提高至90%,完全缓解率可达60%。硼替佐米主要的毒副作用为神经毒性及感染,也是影响患者持续治疗的主要原因。对于不适合硼替佐米的患者,伊沙佐米具有神经毒性小、口服治疗等优势,可作为候选方案之一。达雷妥尤单抗是目前唯一获得AL型淀粉样变性治疗适应证的药物,在初治患者及复发难治患者中均展示出了良好的疗效及安全性,在近期发表的国内外指南中均推荐将联合达雷妥尤单抗的方案作为一线治疗。从我们使用达雷妥尤单抗治疗复发难治性AL型淀粉样变性的经验看,其血液学反应率约85%,是此类患者的最佳选择之一。以来那度胺为代表的免疫调节剂主要用于复发难治患者的治疗,来那度胺起始剂量一般为15 mg,其血液学反应率约40%,完全缓解率约10%,治疗过程中需注意骨髓抑制、感染、皮疹等不良反应。泊马度胺为新近上市的免疫调节剂,使用剂量受肾功能影响小,其疗效有所提升,不良反应也较来那度胺更为可控,可成为复发难治患者的更优选择方案。此外,B淋巴细胞瘤2(BCL-2)抑制剂维奈托克(venetoclax)、核输出蛋白1(XPO-1)抑制剂塞利尼索(selinexor)等多发性骨髓瘤治疗新药也在AL型淀粉样变性患者的治疗中展示了潜力,有望成为新的治疗选择。

重视支持治疗

AL型淀粉样变性的支持治疗容易被忽视,应引起大家的重视。肾脏淀粉样变性的支持治疗应注意:(1)以肾病综合征为主要表现的患者主要是利尿治疗,保持容量稳定,用药过程中,应监测体重、血压、电解质等指标;(2)血清白蛋白<20 g/L且无出血倾向的患者应常规抗凝治疗,预防血栓形成;(3)应避免使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB),特别是合并低血压和心脏受累的患者;(4)终末期肾病患者应适时开始透析治疗,综合考虑患者年龄、肾外器官受累的严重程度以及抗浆细胞疗法的可及性等因素选择血液透析或腹膜透析;(5)符合肾移植受者标准者也可接受肾脏移植,但移植术前应获得血液学完全缓解。