血液透析患者微炎症状态的研究进展

李 欢 综述，丁涵露△ 审校

(1.遵义医科大学，贵州 遵义 563000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院，四川 成都 610072)

在正常情况下，炎症是人体对各种有害刺激的保护性生理反应。但是，在某些慢性疾病中，例如慢性肾脏疾病(CKD)，炎症变得不适应，无法控制且持续存在。随着社会发展水平和医疗技术水平的提高，维持性血液透析(MHD)患者的长期生存率明显提高，但总体预后仍不尽人意，5年生存率仅为39.9%，低于癌症患者的45.9%生存率[1]。导致透析患者预后不良的因素有很多，包括糖尿病、营养不良、心血管并发症、低蛋白血症和感染等。现就对血液透析患者微炎症状态的研究进展简单做一综述。

1 微炎症状态的发生机制

1.1 慢性肾脏疾病本身是微炎症状态的根本原因

慢性肾脏病，尤其是CKD5期患者，由于肾功能下降而导致体内尿毒症毒素的积累并促进炎症性细胞因子的产生。清除率降低导致晚期糖基化终产物(AGEs)和晚期脂质氧化产物(AOPPs)的水平持续上升，并激活核因子以刺激炎症因子的分泌。这些炎性因子的血清水平升高将再次刺激肝脏分泌C反应蛋白(CRP)和其他炎性蛋白，增加肾脏的清除负担，并最终导致人体的微炎症状态持续。此外，慢性肾衰竭时催化氨基甲酰化的MPO的激活以及肠道微生物区系和功能的变化，也可进一步加剧炎症[2]。一项将CKD患者分为血液透析治疗组与未透析治疗组的研究发现在未透析治疗组中血清CRP和白细胞介素-6(IL-6)水平较血液透析组明显增高，再次验证了慢性肾脏病本身可引起炎性反应[3]。

1.2 氧化应激与细胞因子产生CKD与内源性抗氧化剂和细胞保护因子的产生受损有关。在慢性肾损伤的实验模型中，发现了Nrf2通路的改变，该通路是负责诱导许多抗氧化剂和II相解毒酶以及相关蛋白，如过氧化氢酶(CAT)和超氧化物歧化酶(SOD)[4]，此通路受损将导致CKD患者抗氧化能力下降，氧化应激导致AGEs的产生，AGE受体(RAGE)通路的激活导致短暂的炎症反应转变为持续的细胞功能改变。一项研究显示CKD患者巨噬细胞中CD206的表达降低，抗炎因子IL-10、TGF-β1明显减少，表明微炎症状态可能与CKD患者巨噬细胞表型和抗炎细胞因子表达异常有关[5]。此外，肾功能障碍也会损害细胞因子的清除，并减少细胞因子信号转导抑制因子的产生，使机体处于炎症状态。

1.3 肠道微生物失调可能参与ESRD微炎症状态的发生文献中曾有报道将尿毒症环境中的全身炎症和肠道生物失调联系在一起。Wang等[6]证实，实验性尿毒症大鼠肠道细菌移位与血清IL-6和CRP水平升高有关。细菌代谢产物通过肠道屏障的移位增加将激活先天免疫，促发炎症反应。最近的研究还表明，肠道微生物失调对肾脏生理和病理生理均有重大影响，包括全身炎症、尿毒症毒素的积聚和感染等，这些可增加终末期肾病(ESRD)患者发病率和死亡率[7]。此外，透析状态已被证明与肠道微生物组的各种改变有关[8]。

1.4 天然免疫系统激活血液透析疗法也对由补体系统、接触系统和凝血系统组成的血管内天然免疫系统构成了重大挑战[9]。生物材料诱导的接触系统激活最初在生物材料表面局部产生炎症介质，但可溶性的炎症介质和激活产物以及激活的白细胞和血小板可随透析回路进入患者体内，导致心血管系统的内皮细胞受损，使其失去抗血栓和抗炎的特性，导致动脉粥样硬化。凝血激活的一个主要后果是FXa和凝血酶的产生。凝血酶除了在凝血过程发挥重要作用，还是一种促炎分子，其通过蛋白酶激活受体1(PAR-1)、PAR-3和PAR-4介导内皮功能障碍和上调细胞黏附分子参与动脉粥样硬化[10]。ESRD相关炎症是由于先天免疫系统的激活，单核细胞、巨噬细胞、粒细胞和体内几乎所有器官/组织的细胞成分共同参与发展。

1.5 透析膜的生物不相容性血液透析回路中使用的生物材料的生物不相容性，尤其是在透析膜和血液之间，会导致透析患者的全身炎症，反映在凝血级联反应，血小板和白细胞的激活上。这种激活可能导致释放炎症生物标记物，例如CRP、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)升高[9]。随着透析膜和透析管路的改进，生物相容性得到了很大提高。

1.6 其他Nikitidou等[11]研究发现合并有睡眠呼吸暂停综合征(SAS)的血液透析患者体内TNF-α、IL-6、髓过氧化物酶(MPO)、氧化低密度脂蛋白(OxLDL)等炎症指标升高，可能与此病造成的慢性缺氧和活性氧的产生有关，从而使体内长期处于一种炎症状态导致心血管疾病发展。研究还发现脂肪组织是ESRD炎症的潜在来源，它不是由于肥胖增加引起的，可能是尿毒症时线粒体功能障碍的原因[12]。之前已经报道了ESRD患者脂肪组织中炎性细胞因子的mRNA表达增加[13]。脂肪组织可能是尿毒症慢性炎症和氧化状态的独立放大因子，甚至在非肥胖者中也会导致代谢性疾病。ESRD患者持续炎症的其他来源还包括牙周病、自主神经系统失衡、透析液的纯度和以及静脉通路感染等。

2 微炎症状态的临床意义

2.1 微炎症参与动脉硬化的发生研究发现ESRD患者TNF水平的增加可干扰内皮细胞一氧化氮合酶的活性，导致一氧化氮合成减少，并诱导活性氧化物质的产生。此外，氧化应激也可通过减少一氧化氮导致内皮细胞功能障碍，并通过血管平滑肌细胞的表型转换、基质金属蛋白酶的产生导致动脉结构硬化。TNF还可以激活低密度脂蛋白受体基因转录，增加碱性磷酸酶蛋白表达，减少α-平滑肌肌动蛋白表达。所有这些过程，加上白细胞向血管的渗透和几种尿毒症毒素(如无机磷酸盐、晚期糖基化终产物等)的直接毒性作用，导致了动脉硬化的发生[14]。动脉硬化与MHD患者心血管事件，如冠心病、心脏性猝死等密切相关。一项研究显示晚期CKD患者血清血管黏附分子-1(VCAM-1)、TNF、IL-6明显升高，且IL-6使CKD患者5年全因和心血管死亡风险增加了3倍以上[15]。

2.2 微炎症状态在促红细胞生成素(EPO)抵抗中扮演着重要角色既往多项研究表明EPO抵抗的原因包括铁或维生素缺乏、甲亢、铝中毒等。近年来人们已经意识到炎症状态在EPO抵抗中发挥重要的作用。肝脏可产生一种小分子多肽-铁调素，可减少组织中铁的释放和运输，并导致肠道中铁吸收减少。研究发现炎症状态会增加铁调素的产生，限制铁的吸收和转运，从而在炎症和EPO抵抗之间提供了直接的联系[16]。

2.3 微炎症状态与营养不良MHD患者体内存在的微炎症状态与营养不良有着密切关系。有研究显示血液透析患者营养指标血清白蛋白、血红蛋白与炎性因子CRP、IL-6、TNF呈负相关[17]。炎症因子通过提高患者基础代谢率，促进体内蛋白质的分解，抑制蛋白质的合成，抑制胃酸的分泌及肠蠕动，促进脂肪细胞合成瘦素等多种方式，从而引起MHD患者营养不良的发生、发展。

3 与微炎症状态相关的新标志物

传统的炎症生物标志物，包括CRP、IL-6、TNF，已被发现是心血管疾病甚至尿毒症的预测因子。其中hs-CRP是公认的最可靠、最精确的炎症标记物，是预测 ESRD 生存率的独立危险因素。YKL-40，也称为几丁质酶-3样蛋白1或人软骨糖蛋白-39，是一种40 kDa的糖蛋白，与多种炎症状态有关，包括动脉粥样硬化和内皮功能障碍。YKL-40已经与CKD和HD患者的慢性炎症反应联系在一起[18]。一项研究显示接受HD的尿毒症患者外周血中Th22细胞比例较高，而调节性T细胞(Treg)细胞比例较低，且Th22/Treg水平与细胞因子CRP、IL-6、IL-22呈正相关，与IL-10呈负相关，可能Treg/Th22细胞失衡参与了HD患者微炎症的发生发展，可作为HD患者微炎症状态的预测因子[19]。

4 微炎症状态的治疗

4.1 他汀类药物他汀类药物是一种降脂药物，但目前研究发现其还有抗炎和免疫调节作用，通过降低动脉粥样硬化斑块中炎症细胞的趋化作用，抑制slCAM及MMP的表达，减少IL-6 mRNA的表达和蛋白质的合成，从而降低血清IL-6和hs-CRP水平[20]。一项纳入80例MHD患者的研究，一组给予阿托伐他汀，另一组给予瑞舒伐他汀，治疗12周后发现两组的总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三脂、hs-CRP和IL-6的浓度均显著降低，且瑞舒伐他汀组的治疗效果优于阿托伐他汀，说明他汀类药物不仅能降低MHD患者血脂水平，还能抑制微炎症状态[21]。

4.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂

RAAS对血管细胞有促炎和促进血栓形成作用，已经有研究证实血管紧张素II可诱导促炎细胞因子的产生，如IL-6和TNF以及粘附分子。邹晓荣等研究发现在MHD患者中联合使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)药物可降低其血清中CRP、IL-1和IL-6水平[22]。但最近一项研究MHD患者ACEI或者ARB治疗对高密度脂蛋白(HDL)功能影响的试验发现ACEI和ARB均能稳定HDL胆固醇受体功能，维持细胞抗氧化作用，但不能抗炎，而且ACEI治疗反而增强了炎症反应[23]。故使用ACEI或者ARB对MHD患者微炎症状态是否有益还需进一步研究。

4.3 维生素C和维生素D维生素C是一种重要的抗氧化剂，此外还发现其有抗炎和免疫支持作用。有证据表明维生素C可以保护患者免受过度的氧化应激，及早使用可能会改善结果。近年来研究发现补充钙化醇也可降低循环中CRP、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子[24]，其抗炎作用部分是由阻断核因子κB活化调节的，但具体抗炎机制仍不很明确。

4.4 益生菌Kooshki等[25]对血液透析患者进行为期8周的观察发现，服用合生元组较安慰剂组的hs-CRP和MDA水平均降低，而且血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇也降低了。在HD患者中，服用合生元或许可用于控制与炎症、脂质异常和氧化应激相关的心血管并发症。一项对78例MHD患者随访两年的研究发现，在常规治疗基础上联合益生菌治疗IL-6、TNF-α、CRP水平下降更明显，说明益生菌对微炎症有改善作用[26]。

4.5 改变透析膜和透析方式普通透析对分子量大于15～20 kDa的溶质[即大多数炎症介质(如IL-6)的分子量范围]的清除效果不佳，这部分分子与微炎症状态密切相关。通过血液透析滤过(HDF)或更长的透析时间，使用大孔膜可以获得更好的清除效果，但这样会造成白蛋白的丢失。所谓的高保留起始(HRO)膜可避免这一问题，在透析中使用HRO膜被称为扩展血液透析(HDX)。与HDF相比，HDX的治疗效果与HDF相当，甚至更好。扩展的HDX治疗12周后，外周血促炎症细胞因子的转录显著减少，可溶性介质的清除增强，没有明显的不良反应[27]。

总之，随着医疗水平和透析技术的提高，血液透析患者能够获得较长生存期，如何降低透析并发症和提高患者的生活质量是每一个肾科医生面临的重要课题。目前已发现透析患者微炎症状态与其并发症有着密切关系。但目前关于微炎症状态的认识还不够深入，仍需努力，如何做到及早识别并早期干预微炎症状态在临床工作中尤为重要。