疼痛与脑电图的关系研究进展

朱鸿钰，蔡统强，陈 超，刘 影，叶 菱△

(1.四川大学华西医院疼痛科，四川 成都 610041；2.四川省都江堰市人民医院疼痛科，四川 都江堰 611830；3.四川新源生物电子科技有限公司，四川 成都 610041)

疼痛是继呼吸、体温、心率、血压后的第五大生命体征，严重影响人们的生理和心理健康。遗憾的是无法采用仪器客观量化和评估疼痛，只有主观性较强的视觉模拟评分(VAS)、疼痛数字评分(NRS)评分等。很多研究表明脑电图可记录疼痛波形，以此反映疼痛的存在和程度。本文将对此进行综述，探讨疼痛与脑电图的关系，借此探讨是否可以通过筛选疼痛评分及采集相应的脑电图波形，应用相应软件计算两者关系，探索脑电图波形疼痛评分之间的算法，为疼痛评估及监测提供客观量化指标，精确指导临床。

1 疼痛与视觉模拟评分(VAS)

2020年国际疼痛研究协会(IASP)把疼痛重新定义为“疼痛是一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情感体验，或与此相似的经历”，包括感觉、情感和认知三个方面，受到个体对疼痛的敏感程度的实质性影响，引起的知觉和大脑反应在个体之间表现出相当大自然变异性[1]。疼痛可分为急性与慢性疼痛。短暂性和持续性疼痛的感知过程截然不同[2]。生理条件下疼痛具有重要的保护功能，而慢性疼痛是对生活质量具有破坏性影响的病理状态[3]。目前缺乏精确的疼痛定量标准，常用的评估方法包括视觉模拟评分，疼痛数字评分等[4]。

2 疼痛的产生

中枢神经系统在疼痛过程中起着至关重要的作用[5]。疼痛的处理依赖于涉及丘脑和大脑皮层的几个区域的神经矩阵。疼痛由至少3条通路(2条上行疼痛检测通路和至少1条下行疼痛抑制通路)编码。上行内侧痛觉通路和下行痛觉抑制通路都受到彼此的影响，上行外侧痛觉通路由C、A、δ和β纤维激活，与丘脑腹侧后外侧核相连；下行痛觉抑制系统，连接中脑导水管周围灰质，到躯体感觉外周。疼痛抑制通路也涉及中脑导水管周围灰质、海马旁区、前岛、下丘脑和延髓头端腹内侧部等[6]。

疼痛的皮层包括初级(S1)和次级(S2)感觉皮层、岛叶和前扣带回皮质(ACC)[7]。社会支持环境对疼痛的影响，其中背内侧前额叶皮质(DmPFC)可能起关键作用[8]。岛叶与疼痛加工的感觉和情感认知方面有关[9]。

紧张性疼痛的主观知觉是由内侧前额叶皮质的γ振荡选择性编码的；持续性疼痛涉及内侧前额叶皮质。慢性疼痛患者双侧前额叶背外侧皮质和右侧丘脑的灰质密度降低，中枢神经性疼痛(CNP)伴随着感觉运动皮层的激活[10]。丘脑、纹状体、海马和杏仁核内信号的改变是自闭症、痴呆症和抑郁症等病理改变的基础[11]。前扣带回皮质是疼痛反应的皮质网络的一部分[12]。因此，疼痛的产生是十分复杂的，或许在电生理及影像学的监测下，可以观察到疼痛的产生，是长久的值得深入探讨课题。

3 脑电图

脑成像技术，包括功能磁共振成像(fMRI)、PET、脑电图(EEG)和脑磁图(MEG)，有可能提供客观的大脑活动模式的测量，只能是疼痛的一种代表测量[13]。fMRI可以无创性地测量脑深部活动，但不能记录快速信号或振荡。MEG、EEG以毫秒级的时间分辨率无创地测量神经电流产生的场[11]。与fMRI相比，EEG是一种更便宜、更易获得的神经成像技术，具有较低的空间分辨率，较高的时间分辨率。

EEG测量突触后电位产生的小电流，主要优点是毫秒范围内的高时间分辨率；价格低廉、无创、广泛可用，适合于研究不同频率和时间尺度下的连通性[14]；局限性在于空间分辨率低，对深部脑组织过程不敏感，只测量表面皮层活动，无法测量参与慢性疼痛处理的深层皮层结构[15]。EEG对于记录在毫秒时间段内不同脑功能过程的复杂相互作用更为敏感[5]。

静息脑电图的产生机制仍然是有待研究的课题。在头皮脑电图中，头皮顶端(电极Cz)产生最大的负正波主导，该负波可能起源于双侧岛外、扣带回皮质，也可能来自对侧初级体感皮层[16]；α节律是脑电的主要振荡活动，主要在初级感觉区(如视觉、听觉)观察[17]。

4 脑电图与疼痛的关系

4.1 目前已有的研究方法与疼痛相关的神经元反应包括θ频率的诱发反应和γ诱导反应和α频率[18]。迄今为止有研究两种不同的脑电图研究方法。第一种方法是用诱发电位的方法来研究慢性疼痛中疼痛或非疼痛刺激的处理是否异常，神经病理性疼痛中伤害性通路的损害与诱发电位的降低有关。与β波段脑电功率变化相反，γ能带功率的增加(表明更同步)与大脑皮层的功能激活有关[19]。研究表明，自主运动与引起疼痛的外源性刺激同时进行时，与感觉运动皮层上α振荡的变化有关[20]。偏头痛、纤维肌痛和慢性背痛则显示出对伤害性和非伤害性刺激的诱发反应的抑制[14]。

第二种方法根据慢性疼痛患者短暂的静息状态脑电图记录，将持续的大脑活动量化为频率的函数。θ振荡被传输到大脑皮层，导致邻近区域的去抑制，进而导致γ频率的异常振荡，最终导致持续的疼痛。如何促进慢性疼痛的病理学以及如何系统地调节是目前必不可少的先决条件[14]。

4.2 刺激性疼痛的脑电图表现脑电数据显示，刺激强度是由感觉运动区α和β频率的神经元振荡减少所编码的[21]。脑区产生的神经元反应频率不同，从θ(4～7 Hz)到α(8～13 Hz)和β(14～29 Hz)到γ(30～100 Hz)，岛叶、扣带回和前额叶皮质及其亚区与刺激强度和疼痛强度都有关系。躯体感觉皮质与刺激强度的关系更为密切[22]。

4.3 慢性疼痛的脑电图表现无痛和长期疼痛状态下的PAF与疼痛强度相关，无痛状态的中枢成分PAF与疼痛强度呈负相关；长时间疼痛时中枢PAF与疼痛强度呈负相关，PAF从无痛状态向长期疼痛状态(ΔPAF)的变化与疼痛强度有关[17]。

Tan等通过动物实验研究发现θ和β过度激活定位于多个疼痛相关区，脑电图记录中额叶前部γ振荡对紧张性疼痛的编码有助于识别持续疼痛的空间和频率特异性的脑功能标记物[23]。Taesler等在恒定的刺激过程中发现，θ带功率的变化与随后的疼痛感有关，并降低了额叶θ带的疼痛感；疼痛敏感性的持续变化是复杂网络动力学的系统效应[12]。Pinheiro等发现与慢性疼痛相关的是静息状态下θ和α脑电功率的增加，以及感觉刺激和认知任务后诱发电位振幅的降低[24]；慢性疼痛患者在θ(4～8 Hz)和γ(60 Hz)频率的额叶脑区连接显著增强，γ频率的全脑网络重组显著增强，额叶脑区θ和γ同步性的增强与慢性疼痛的病理生理有关[25]。Colon等发现周期性的热刺激也诱导了θ、α和β频段持续脑电振荡幅度的周期性调制[26]。慢性疼痛会导致皮层重组[27]。

4.4 其余疼痛的脑电图表现纤维肌痛患者的左背外侧前额叶和眶前额皮质的α振荡功率普遍增加，岛叶和感觉运动皮质的β和γ功率增加。慢性腰痛患者中，持续性疼痛强度与额叶前β和γ振荡之间存在正相关关系，慢性腰痛与变异的γ值相关振荡。慢性疼痛患者(如神经源性疼痛)θ振荡的增加[28]。

4.5 脑电图与镇痛的关系Gomez-Pilar 等发现，脑电图频谱分析可作为诊断慢性神经源性疼痛和监测术后病情发展的辅助工具[29]。α频段(8～12 Hz)连通性的增加与社会触摸对疼痛的镇痛效应有关[8]。

4.6 脑电图的局限性既往研究发现神经标志物反映了同一个体痛觉的变异性，但很少研究个体间痛觉的比较，没有建立可靠的神经指标解释不同个体间的痛觉差异[30]。因此，即使是同样的刺激，个体与个体之间的脑电图结果差异也很大。

5 目前临床应用脑电图研究疼痛评分具体路径

旨在探索脑电图波形疼痛评分之间的算法。通过筛选中重度疼痛患者，记录疼痛发作时、疼痛缓解时(药物或者疼痛有创治疗后)疼痛评分及采集相应的脑电图波形，使用相应的软件找出两者关系，并记录患者生活质量、睡眠质量、心理状态等。采用Spike2进行数据的导入；Matlab进行数据的分析。

6 脑电图预测疼痛未来的展望

脑电图与疼痛有不同程度的联系，刺激性疼痛与慢性疼痛，主观疼痛与客观疼痛脑电图会有相应的有规律的不同的波形改变，同时受心率、血压、运动等的影响，现有实验只是将VAS评分作为轻、中、重疼痛的标准，并没有一个明确的公式可以将脑电图波形与VAS评分联系起来。可能是因为样本量小，患者主观感受以及实验中其他干扰等的影响。未来或许可以选择大样本、排除其他干扰，综合分析，将患者的VAS评分与脑电图波形结合起来，推论出相互之间的公式和算法，精准指导临床疼痛管理。