乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的研究进展

杨伟荣

（钦州市第二人民医院，广西 钦州）

0 引言

乙型病毒性肝炎属于传染性疾病，其发病年龄一般在35岁以上的群体居多，但并不是只在35岁以后发生，而是在任何年龄段都需要对乙型肝炎实行预防措施，控制乙型肝炎的发病率。截至2015年，全世界有约2.57亿人患有乙型肝炎。据2018年的统计数据得知，我国乙型肝炎的新发人数已达到100.54万人，且两三年间一直在100万人左右浮动，发病率最高的省份是广东省[1-3]。乙型肝炎患者在发病后的五年内的生存率大约趋于55%～84%，而且慢性乙型肝炎也是引发肝硬化的首要原因之一。慢性乙型肝炎发展为肝硬化属于世界性难题，肝硬化的肝癌的死亡率也呈逐年上升的趋势增长。为控制乙型肝炎的传播范围，给予乙型肝炎患者及时性、针对性的治疗，对乙型肝炎患者实行抗病毒治疗是必不可少的，且对预后有重要意义。

1 乙型肝炎肝硬化的临床治疗进展

1.1 干扰素

干扰素属于广谱抗病毒剂，可通过对细胞表面受体发挥作用的形式，产生对乙肝病毒有抑制复制效用的抗病毒蛋白，起到杀伤病毒细胞的作用，同时还可增强巨噬细胞的活力，提高免疫调节正常细胞功能[4-5]。干扰素需经皮下注射，可操作性不强，疗后不良反应大，但在停药后，乙型肝炎患者可保持稳定的阳性率，并且可增高对乙型表面抗原的清除率。目前，聚乙二醇干扰素α-2a和2b、干扰素α-2a、干扰素2b、干扰素1b可用于乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治疗中。聚乙二醇分子大于普通干扰素，且具有时间较长的半衰期，因而需保持较长时间的给药间隔期，一般保持1次/周的给药频率；经试验得知，聚乙二醇干扰素α-2a的疗效高于普通干扰素。

失代偿肝硬化患者不可选用干扰素予以抗病毒治疗，但情况较好的代偿期肝硬化患者可使用，由小剂量逐步增加，依据肝硬化患者的耐受情况增减干扰素剂量。经有效研究得知，乙肝e抗原表现为阳性的代偿期肝硬化患者可选用聚乙二醇干扰素α-2a予以抗病毒治疗，且具有一定的安全性和有效性；有研究证实，在175例代偿期肝硬化患者中实行聚乙二醇干扰素α-2a治疗，临床疗效较高，且其中的肝硬化患者病毒学反应率偏高[6-7]。干扰素在乙肝肝硬化患者中开展抗病毒治疗后所产生的不良反应包括乏力、流感症状、肌痛、头晕头痛等，一旦停药，不良反应便有所减轻，而不良反应也是中断干扰素抗病毒治疗的主要原因之一。

1.2 核苷类似物

核苷类似物在人体内磷酸化后可呈现出活性，将其掺入乙肝病毒的DNA链，可终止乙肝病毒DNA链的延长与合成，进而对病毒逆转录酶和DNA多聚酶产生抑制效用，同时起到抑制病毒复制的作用[8-9]。核苷类似物可乙肝聚合酶作用，进而对酶活性起到一定的抑制作用，同时核苷类似物在发挥作用时仍可降低血清乙肝DNA的水平，从而也对线粒体DNA起到抑制效用。

1.2.1 拉米夫定

拉米夫定属于胞苷类似物，是美国食品药品监督管理局第一个批准并可用于乙型肝炎抗病毒治疗的药物。拉米夫定可在细胞内磷酸化后与三磷酸脱氧胞苷进入乙肝病毒的DNA链中，抑制DNA链的延长，进而对乙肝病毒起到抑制复制的作用。拉米夫定可用于代偿期肝病患者中，抑制乙肝DNA的检测水平，使拉米夫定的疗效更安全，使乙肝患者更具有耐药性。经证实，乙肝患者在连续使用拉米夫定治疗五年后会有70%的患者出现耐药性，相关指南建议，必须使用拉米夫定治疗的乙肝患者可同时联用替诺福韦酯[10-11]。

1.2.2 阿德福韦酯

2002年，美国食品药品监督管理局批准将阿德福韦酯用于乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗中。阿德福韦酯也属于胞苷类似物，在人体细胞内磷酸化，便可通过与脱氧腺苷酸的竞争，对乙肝病毒DNA链的延长起到终止效用，通过抑制乙肝DNA多聚酶来对乙肝病毒起到抑制复制作用。阿德福韦酯的耐药性强于拉米夫定，但对乙肝病毒的抑制效率较低，且于2009年，被《乙肝诊治指南》取消作为乙肝肝硬化患者实行抗病毒治疗的一线药物[12-13]。经证实，198例乙肝肝硬化患者使用阿德福韦酯连续治疗四年后，有超过半数的患者对阿德福韦酯产生耐药性；而且肝硬化是患者发生阿德福韦耐药的唯一独立危险因素。

1.2.3 恩替卡韦

2005年，恩替卡韦被美国食品药品监督管理局批准应用于对乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗中。恩替卡韦属于环戊酰鸟苷类似物，通过细胞内磷酸化作用与三磷酸脱氧鸟苷竞争，起到抑制乙肝多聚酶活性的作用[14-15]。初次选用恩替卡韦予治疗的乙肝肝硬化患者建议初始剂量为0.5 mg/d，对拉米夫定产生耐药性的患者可将将增加至1.0 mg/d。恩替卡韦对抑制乙肝病毒的复制有强效性的作用，且耐药罕见。恩替卡韦对乙肝肝硬化有强效的抑制作用可经多次临床实验得知，经证实，92例乙肝肝硬化患者在使用恩替卡韦实行治疗后，连续治疗96周得知，比例值为28例的代偿期肝硬化患者未出现Child-Pugh评分升高的情况；占比率为98.10%的肝硬化患者的乙肝DNA转为阴性，另有占比率为80.00%的肝硬化患者的丙氨酸氨基转移酶出现复常现象。

1.2.4 替比夫定

2006年，美国食品药品监督管理局批准替比夫定用于乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗中。替比夫定通过细胞激酶的作用发生磷酸化，通过与乙肝中自然底物脱氧腺苷酸竞争，对乙肝病毒的复制起到抑制效用。替比夫定用于乙肝肝硬化患者的初始剂量控制在600 mg/d。经证实，乙肝患者使用替比夫定予以抗病毒治疗3年后，占比率为37.10%的乙肝患者发生乙肝e抗原血清学转换，且有占比率为3.60%的乙肝e抗原阳性和6.20%乙肝e抗原阴性患者发生耐药性；连续治疗5年后发现，乙肝患者出现明显的肝纤维化逆转[16-17]。伴随医学药物使用量的增多，替比夫定的不良反应在持续适用性的治疗中逐步显现出来，经临床实验次数的增多，替比夫定的不良反应报道也逐步凸显，其中相关报道中关于横纹肌溶解症的不良反应最多。有研究显示，3例乙肝肝硬化患者在选用恩替卡韦予以治疗后，更换为替比夫定，连续治疗几周后，肝硬化患者的肝脏情况逐渐转优，对症治疗效果良好，但另有1例乙肝肝硬化患者在更换停药，实行对症治疗后死亡。

1.2.5 替诺福韦酯

2008年，替诺福韦酯被美国食品药品监督管理局用于乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗中。替诺福韦酯经细胞内磷酸化作用与天然脱氧腺苷酸竞争，抑制乙肝DNA链的延长，进而抑制病毒聚合酶。一般推荐替诺福韦酯的初始剂量为300 mg/d，而且具有较高的抗病毒效率。经证实，185例乙肝患者在接受替诺福韦酯治疗三年后，未出现对替诺福韦酯产生耐药性的乙肝患者[18]。2009年，美国肝病研究学会推荐替诺福韦酯作为乙肝肝硬化抗病毒治疗的一线药物。替诺福韦酯经研究得知，可选用脂质体进行包封，可抑制乙肝表面抗原的表达，同时还可作为艾滋病的治疗药物上市，且有较好的应用前景。

1.2.6 联合治疗

多种核苷类似物可选择联合使用，增加对乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗疗效。核苷类似物有多项联用形式，主要针对乙肝肝硬化患者对核苷类似物的耐药性予以选择，一般选择量控制在两种，两类药物治疗的效果可进行互补，通过一种药物的药性催发或增强另一种药物的药性，联合进行治疗，可降低乙肝肝硬化患者对联用药物的脑药性，提高联合药物治疗的疗效。乙型肝炎患者可选用一种药物治疗，但是对于合并患有肝硬化的患者一般都会选择强效低耐药的核苷类似物实行抗病毒治疗，增强乙肝肝硬化患者的联合效用。联合治疗的优势还包括减少单独核苷类似物药物的治疗费用，提高对耐药性差药物的筛选力度。2009年，《EASL乙肝诊治指南》提出在乙肝肝硬化患者选用单独核苷类似物予以治疗48周后，仍需在保证乙肝DNA检测水平的同时加用一种核苷类似物，此药物需与已用药物无交叉耐药性。联合药物组合形式包括：替诺福韦酯+拉米夫定；恩替卡韦+替比夫定；恩替卡韦+阿德福韦酯；阿德福韦酯+拉米夫定等。

1.3 中药或中成药

乙肝肝硬化患者可用的中药包括抗病毒药物：黄芩苷、苦参素等清热解毒药；护肝药物：甘草提取物、联苯双酯类的降酶药物，如丹参、五味子、垂盆草等；抗肝硬化的中成药：鳖甲软肝片、安络化纤丸、扶正化瘀胶囊等。此类中药或中成药的毒副作用较小，且具有较高安全性。中药或中成药抗病毒治疗是继西药（替诺福韦、恩替卡韦等）治疗后的第二选择及补充，辨证论治，配合应用往往收到事半功倍的神奇效果。

2 结束语

根据以上针对乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治疗进展分析可知：干扰素可用于对代偿期肝硬化患者的抗病毒治疗中，其乙肝e抗原血清转换率和乙肝表面抗原清除率可有效提升，但不可对失代偿期肝硬化患者使用；核苷类似物可用于对肝硬化患者血清学与病理学的改善，以起到降低失代偿期肝硬化或肝癌发生率的效用；通过辨证论治，中西药配合，灵活应用，彻底控制乙型肝炎-肝硬化-肝癌的进展。希望通过医学技术的进步，以及科学研究的创新发展，将慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗水平进一步提升。