尿酸与代谢综合征在肿瘤中的作用

刘立恒，王子卫

（重庆医科大学附属第一医院 胃肠外科，重庆 400016）

0 引言

肿瘤的发病率越来越高，2020年全世界估计有1930万例新发癌症病例，其中约有1000万名患者死亡，预计到2040年，全球癌症病例会增加到2840万例[1]。随着经济的发展，人们越来越重视健康，肿瘤发生机制的研究也成为了当下的热点。

尿酸是临床上监测肾功能的一个常见的血清指标，其来源于黄嘌呤氧化还原酶（XOR）氧化还原黄嘌呤和次黄嘌呤，同时具有氧化和抗氧化的功能。越来越多的报道发现高尿酸会增加多种癌症的发生和死亡风险，这和最初的假设是相反的。众所周知，癌症的生长往往伴随着细胞的死亡和代谢综合征。有学者甚至认为高尿酸血症是将代谢综合征与癌症联系起来的因素之一。

代谢综合征，是一种复杂、多因素的病理状态，其定义为存在高血糖、高血压、高甘油三酯血症、低水平的高密度脂蛋白（HDL）-胆固醇和腰围增大等危险因素中任何一种。代谢综合征与多种肿瘤的发生和发展密切相关，代谢综合征可以通过调节脂肪因子、细胞因子和激素（如脂联素、瘦素、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、C反应蛋白和胰岛素）的水平，促进肿瘤微环境的形成，从而加速了肿瘤的进展，降低了患者的存活率。

1 尿酸与代谢综合征

代谢综合征主要表现为肝脏与血清（甘油三酯）中过多的脂肪储存，进而引起的一系列代谢异常，主要症状包括腹型肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、高血压和血脂异常。代谢综合征可以导致了多种疾病的发病率升高和社会经济负担增加，因此逐渐被人们所重视。虽然代谢综合征中脂肪储存的机制尚不明确，但最近有研究表明，核酸代谢在其中起重要作用。核酸代谢通过刺激一磷酸腺苷（AMP）脱氨酶，生成大量的尿酸，促进脂肪储存和胰岛素抵抗，相应的，激活AMP依赖的蛋白激酶则刺激脂肪降解，减少糖异生，所以促进脂肪储存的一个关键因素就是AMP脱氨酶产物—尿酸。高尿酸血症还可以通过细胞内和线粒体的氧化应激介导增加肝细胞中甘油三酯的积累。在几种代谢综合征的动物模型和酒精诱导的脂肪肝中，降低尿酸也已经被证明可以减少肝脏脂肪，这也支持了尿酸是代谢综合征形成的重要因素。

2 尿酸在合并代谢综合征的肿瘤患者中的作用

高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱的结果，与多种疾病相关。尿酸与脂联素、C反应蛋白和瘦素等炎症相关因子水平密切相关。尿酸本身也可作为尿酸单钠晶体或作为可溶性因子两种方式促进炎症。研究表明，尿酸单钠晶体可以与两个Toll样受体（Toll样受体2和Toll样受体4）以及相关的受体CD14相互作用触发炎症反应。同时，尿酸单钠晶体可以激活单核巨噬细胞分泌细胞因子和趋化因子如白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子、白细胞介素-6和白细胞介素-8等[2]；当尿酸作为可溶性因子形式的时候，可以进入细胞激活MAP激酶（p38和ERK），刺激NF-B，诱导炎症介质的表达，包括单核细胞趋化蛋白-1和C反应蛋白。我国的研究也提出在高血压患者中，尿酸升高与消化道癌和癌症死亡率的风险独立且呈正相关[3-4]；这些证据都证明了高尿酸血症及代谢综合征在癌症发生中的潜在作用。尿酸是代谢综合征的重要诱因，大量的研究证明高尿酸及代谢综合征均是癌症发生的危险因素，高尿酸血症可能就是将代谢综合征与癌症联系起来的重要因素。

3 尿酸、代谢综合征在肿瘤中的作用机制

尿酸会影响代谢综合征患者中脂联素、瘦素、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、C反应蛋白和胰岛素等的水平，从而导致机体处在慢性炎症的环境，有利于肿瘤形成和发展，增加了肿瘤的发病机会并且降低了肿瘤患者的存活率。

3.1 尿酸与脂联素。脂联素是一种抗炎蛋白，它的水平在肥胖、2型糖尿病、胰岛素抵抗和代谢综合征中显著降低；在存在代谢综合征的成年女性和肥胖的儿童中，低脂联素与高尿酸水平密切相关[5]。研究发现脂联素水平的降低与多种癌症的风险增加相关。因此在代谢综合征的患者中，尿酸往往可以通过调节脂联素书对肿瘤病变的发生、发展产生影响，这需要更多的实验室 研究来证实。

3.2 尿酸与促炎因子。一项欧洲的大型横断面研究提示血尿酸升高与循环中促炎介质C反应蛋白（CRP）以及IL-6和肿瘤坏死因子α的水平升高相关，研究发现在2型糖尿病和代谢综合征患者中存在高CRP和高SUA的共同表达，与心血管疾病或胰岛素抵抗特异性相关[6]。循环中高水平的CRP与乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌和肾癌的患癌风险增加相关。当使用别嘌呤醇抑制XOR后，在肾功能正常或患有慢性肾脏疾病的患者中，SUA和CRP水平能够同时降低，另一项研究也直接证明了尿酸可以刺激血管平滑肌细胞和内皮细胞分泌CRP。由此我们可以知道，尿酸在人体可以通过升高炎症因子水平，改变机体微环境，从而促进肿瘤的发生。

3.3 尿酸与瘦素。瘦素是肥胖基因的产物，小鼠和人类肥胖基因功能突变的丧失会导致严重肥胖和2型糖尿病，小鼠体内瘦素受体的缺乏同样会导致肥胖、糖尿病和代谢综合征，反映了机体瘦素抵抗的状态。除此之外，近年来也有大量的研究表明瘦素在肥胖、代谢综合征以及2型糖尿病的患者对于乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和卵巢癌等肿瘤疾病的发生起着促进作用。在代谢综合征患者中，瘦素、CRP和血尿酸水平呈正相关，与脂联素水平呈负相关[7]。近来的研究认为血尿酸升高是代谢综合征的诱因之一，因此血尿酸升高是早于瘦素抵抗的，并且在动物实验中也证实了，降低大鼠的血尿酸水平同时会减少内脏脂肪组织中瘦素表达。综上，血尿酸对瘦素水平的影响，可能是促进癌症发生、发展的原因之一，但具体的调节机制有待进一步研究。

4 黄嘌呤氧化还原酶（XOR）与肿瘤

黄嘌呤氧化还原酶（XOR）属于金属黄霉素家族，在尿酸代谢中起关键的作用。嘌呤分解代谢的最后两步是由XOR催化的，XOR通过阻断嘌呤补救合成途径对核苷酸的回收具有限速作用。XOR还具有NADH氧化酶和硝酸还原酶活性[8]，分别产生超氧阴离子和NO 。糖尿病患者的血清XOR活性水平显著高于对照组 ；在健康志愿者中，血浆XOR活性水平也与体重指数、胰岛素抵抗和亚临床炎症呈正相关，而与脂联素水平呈负相关；通过药物抑制XOR活性，可以达到控制高尿酸血症并且降低无症状代谢综合征患者的全身炎症和胰岛素抵抗。因此，抑制XOR可以减少血尿酸水平，对代谢综合征患者是有益的。

在肿瘤相关的研究中，代谢综合征被认为是癌症发生的危险因素[9]，这可能与下丘脑-垂体-肾上腺轴的过度激活导致高皮质醇血症和免疫抑制有关，促进慢性炎症有利于肿瘤发生、发展 。高尿酸血症可使细胞内尿酸浓度升高，尿酸与ROS、NO、活性氮（RNS）反应，参与氧化和促炎活性，导致细胞转化。在转化细胞中，过高的尿酸浓度促进XOR表达下调，从而增加嘌呤补救合成途径，进而支持细胞增殖。在乳腺癌中，通过诱导COX-2和基质金属蛋白酶的表达，从而抑制XOR表达，使乳腺癌细胞分化不良、侵袭性和转移能力增加[10]。有学者推测，在肥胖、2型糖尿病和代谢综合征中，高水平尿酸可能会抑制肿瘤细胞的XOR水平，从而抑制XOR促进上皮癌细胞分化的功能。并且已经证明即使是生理水平血尿酸也能抑制XOR的活性。因此，我们有理由相信高尿酸血症和低水平的XOR，可能是共同促进肿瘤的发生和转移。

5 总结

尿酸在代谢综合征的发病中起重要作用，影响多种细胞因子的分泌，其导致的慢性炎症，为癌症的发生及转移提供了有利环境。高尿酸与多种肿瘤的发病及转移相关，目前证据证明降低尿酸水平对癌症患者是有益的，所以加强尿酸水平监测及降低尿酸可能是未来肿瘤预防和治疗的新思路。