全球第一个重组蛋白药物是如何诞生的

南方周末特约撰稿　汤波

★要生产重组人胰岛素，首先得有人胰岛素的基因，而在当时，DNA的化学合成并不是一件简单的事。

20世纪20年代，科学家已知道胰岛素是治疗糖尿病的特效药。在之后的50年里，治疗糖尿病的胰岛素主要来自猪、牛等动物的胰脏。不过，动物胰岛素容易导致患者产生严重的过敏反应，而临床试验证明，注射人源胰岛素副作用更小。如果从人的胰脏中分离纯化胰岛素，难以满足数亿糖尿病患者的需求。此时，刚刚兴起的基因工程技术为蛋白药物大规模生产提供了新的手段。要生产重组人胰岛素，首先得有人胰岛素的基因。直到1976年赫伯特·博耶（Herbert Boyer）和罗伯特·斯旺森（（Robert Swanson））创立基因泰克公司，全世界的科学家对人的胰岛素基因序列还一无所知。要合成人胰岛素的基因，唯一可行的方法，是需要根据遗传密码的理论，从人胰岛素氨基酸序列反推出其基因序列，然后再采取化学方法来合成人胰岛素基因。所幸，人胰岛素氨基酸序列与牛的只相差3个氨基酸，与猪的胰岛素更是只差1个氨基酸。但是在当时，DNA的化学合成并不是一件简单的事，博耶并不擅长合成基因，而且除了博耶，公司找不到第二个技术人员。斯旺森根本等不及招兵买马，希望尽快上马人胰岛素项目。斯旺森和博耶一商量，自己不行，那就另请高人吧。正好博耶认识一位DNA合成专家阿瑟·里格斯（Arthur Riggs），此时他受雇于美国国家医学中心希望城市实验室。博耶拨通了里格斯的电话，里格斯听到博耶的合作提议，也非常兴奋，因为他前不久向美国国立卫生研究院递交了一份关于“在大肠杆菌中合成人类激素”项目申请书，希望获得40万美元的资助，但迟迟未获得批准。斯旺森和博耶告诉里格斯，只要能合成人胰岛素基因，资金不是问题。不过，里格斯并不想首先合成人胰岛素，在他看来，胰岛素结构太复杂，他有一个更好的选择——生长激素抑制素，只有14个氨基酸，而胰岛素有51个氨基酸，而且是两条多肽链。经过一年多的努力，重组生长激素抑制素获得成功，正当基因泰克公司的研究人员准备着手进行重组人胰岛素的研发时，从别的实验室传来了令人担心的消息——有人已经在大肠杆菌中成功合成重组胰岛素！原来，哈佛大学的研究人员正在开展重组胰岛素项目，这让斯旺森和博耶感到空前的压力。在基因泰克公司忙于生长激素抑制素项目之时，哈佛大学团队的重组胰岛素项目已开展多时，并在基因泰克公司启动重组胰岛素项目之初，他们就已在大肠杆菌中表达出重组胰岛素，这几乎要直接杀死基因泰克公司。不过，好在哈佛大学团队合成的并非人的胰岛素，而是大鼠的胰岛素。这令基因泰克的科学家们长吁了一口气。这时，斯旺森为基因泰克公司融来了第三笔资金，开始建立自己的发酵车间，并高薪招募了几名优秀的年轻科学家加盟。

与生长激素抑制素项目相比，重组人胰岛素项目的确复杂得多，需要先将表达人胰岛素A链和B链的基因结构分别转入大肠杆菌中，当然，每个多肽链中都连有一段细菌的蛋白，以保护重组蛋白。接下来需要将重组人胰岛素A链和B链纯化出来，让它们在试管里组装成完整的胰岛素分子。这个过程中又出现了很多技术上的问题，好在科学家们一一解决了。1978年8月21日，重组人胰岛素终于组装成功。接下来，基因泰克公司与礼来公司合作，大规模生产重组人胰岛素，并开展人体临床试验。1982年10日，美国食品与药品监督管理局正式批准基因泰克公司与礼来公司合作申报的重组人胰岛素上市，这是世界上第一个重组蛋白药物，从而开启了基因工程制药新时代。自此，基因泰克进入快速发展时期，从一个只有两个人的小公司，成长为生物制药领域的巨无霸，研发出数十种畅销的生物技术创新药物。