科教融合指导思想下有机化学实验项目的开发—Friedländer法合成三取代喹啉

周晓玉 陈霞 刘海龙

（六盘水师范学院化学与材料工程学院，贵州六盘水553001）

杂环化合物是众多药物、天然产物等功能分子的骨架结构，在有机化学中占据重要地位。在有机化学实验教学中，杂环化合物相关实验项目很少，不能很好地支撑教学，其中具代表性的是“Skraup 法合成8-羟基喹啉”。但是，该实验项目所用试剂复杂，且反应初始阶段剧烈，限制了该项目在实验教学中的运用。

喹啉类化合物是重要的有机合成中间体，广泛应用于医药、农药、染料、感光材料和天然产物的合成。此外，它还可作为配体来制备金属配合物。因此，喹啉类化合物合成方法的开发是有机合成化学家研究的一个热点。喹啉类化合物的经典合成方法有Skraup-Doebnervon-Miller Pfitzinger 法、Combes 法、Friedeländer 法等。其中，Friedeländer法反应体系简单、操作容易以及适用范围广。将Friedeländer 法合成三取代喹啉引入本科教学，将能更好地支撑教学，并有助于拓展学生专业知识面，从而丰富学生学习的内涵和深度，提高其专业自信。

“科教融合，育未来科学人”的战略在高校创新人才的培养中发挥着至关重要的作用［1］。将科研成果转化为教学资源是培养学生创新能力和启迪专业思维的一种有效途径，是实现科教融合的关键［2］。在科教融合指导思想下［3-9］，教学团队将科研成果“Friedländer喹啉合成”［10］转移到实践教学中，开发反应条件温和、可实施性强的综合性实验项目，从而丰富杂环化合物合成类实验项目。此外，将核磁表征及其波谱解析纳入实验项目中，体现了有机化学、分析化学等化学学科知识的融合和交叉，对学生的综合素质和综合能力提升起到重要的促进作用。

一、实验部分

（一）实验原理

1. 2，4-二甲基-3-乙酰基喹啉的合成

用对甲苯磺酸、氯化镁或硝酸铜作为催化剂，在乙醇溶剂中，邻氨基苯乙酮与乙酰丙酮可反应生成2，4-二甲基-3-乙酰基喹啉。其反应机理是Lewis 酸或质子酸催化羰基化合物与芳胺反应合成亚胺A；A中的活泼亚甲基作为亲核试剂与羰基加成形成中间体B；B 在催化剂和加热作用下，脱水形成2，3，4-三取代喹啉产物［10］。该反应方程式和反应历程如图1所示。

图1 合成2，4-二甲基-3-乙酰基喹啉的反应方程式和反应历程

2. 2，4-二甲基-3-乙酰基喹啉结构的核磁表征

红外光谱可获得化合物分子中的基团信息，但缺乏分子骨架结构信息。利用核磁共振是获得有机物结构信息的一个重要手段。核磁共振波谱是一种光谱，主要研究对象是1H 和13C，能够提供质子、碳骨架结构信息［11-12］。

（二）仪器和试剂

仪器: 圆底烧瓶（50 mL、100 mL）、球形冷凝管、集热式磁力搅拌器、量筒、温度计、电子分析天平、薄层板、层析缸、层析柱、试管架、试管。

试剂:邻氨基苯乙酮、乙酰丙酮、一水合对甲苯磺酸、三水合硝酸铜、一水合醋酸铜、氯化铜、溴化铜、三氯化铁、六水合氯化镁、甲醇、无水乙醇、乙腈、1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、石油醚、乙酸乙酯、柱层析硅胶（100～200 目）、石英砂（60～80目）、脱脂棉、氘代氯仿（表1）。

表1 试剂用量

（三）反应条件研究

综合经济性、可操作性、安全性等因素，本实验采用价廉易得的试剂开展实验反应条件探索。

在溶剂优化过程中，以一水合对甲苯磺酸为催化剂，对甲醇、乙醇、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃和甲苯进行考察。结果发现乙醇作为溶剂时产物产率最高（表2）。此外，乙醇的低毒性，是实验室常用的溶剂之一，适合作为学生实验项目使用。

表2 溶剂优化

对催化剂的优化分别尝试了实验室常用的Lewis 酸和质子酸。研究发现：三水合硝酸铜、六水合氯化镁和一水合对甲苯磺酸均可顺利催化反应的发生，产率均大于99%（表3）。三水合硝酸铜、六水合氯化镁和一水合对甲苯磺酸都属于实验室常规试剂，可操作性和安全性也均较高。因此，学生可以自主选择催化剂，增加实验的灵活性与趣味性。

表3 催化剂优化

（四）实验步骤

经反应条件优化、投料量的研究，最终确定了合理的实验操作步骤。在反应监测和后处理操作中，引入薄层层析色谱技术和柱层析色谱技术，加强训练学生的基础操作能力。同时，增加2，4-二甲基-3-乙酰基喹啉结构的核磁表征、谱图解析以及重要的化学软件MestReNova和ChemDraw的使用，丰富实验内容的同时培养学生科学思维能力和创新能力，提高其综合能力。

1.2，4-二甲基-3-乙酰基喹啉的合成

（1）在50 mL 圆底烧瓶中加入邻氨基苯乙酮0.68 g、乙酰丙酮0.75 g、一水合对甲苯磺酸（0.19 g）或三水合硝酸铜（0.12 g）或六水合氯化镁（0.10 g）和无水乙醇20～30 mL。组装回流装置，在加热型磁力搅拌器中回流反应4～5 h。

（2）用薄层层析色谱监测反应情况，并确定原料和产物的Rf值（后面以此确定柱层析条件），尽量控制反应进行完全。

（3）待反应结束，撤掉加热装置，冷却至室温。

2.后处理过程

（1）将反应液转移至100 mL 圆底烧瓶中，加入硅胶（100～200 目）2.0～3.0 g 后，用旋转蒸发仪浓缩至干。

（2）用柱层析法分离产物（湿法装柱，干法装样，柱层析硅胶用量15～20 g，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按比例混合）。期间，用薄层层析色谱分析和判断洗脱过程，并分批接收洗脱液。

（3）将产物溶液合并，旋转蒸发仪浓缩后，真空干燥。

（4）干燥完全后，称重，计算反应产率。

3. 产物结构表征及其谱图解析

（1）取干燥后的产物15～30 mg 于干燥、洁净的核磁管中，加入约0.5 mL氘代氯仿，用1H-NMR和13C-NMR 表征。（2）利用MestReNova 软件解析1H-NMR和13C-NMR谱图。

（3）利用ChemDraw软件预测2，4-二甲基-3-乙酰基喹啉的1H-NMR 和13C-NMR，并与样品得到的谱图进行对照。

（五）检测方法

（1）反应监测：用薄层层析色谱（与原料对照）监测反应进行情况，展开剂为体积比为5∶1 的石油醚/乙酸乙酯，紫外灯下显色（图2）。

图2 薄层层析色谱分析示意

（2）产物结构用1H-NMR（图3）和13C-NMR（图4）鉴定。

图3 2，4-二甲基-3-乙酰基喹啉的1H-NMR

谱图解析：

1H-NMR（400MHz，CDCl3）δ7.92（d，J=8.4Hz，1H），7.84（dd，J=8.4，0.7Hz，1H），7.62～7.58（m，1H），7.45～7.41（m，1H），2.54（s，3H），2.49（s，3H），2.46（s，3H）.

图4 2，4-二甲基-3-乙酰基喹啉的13C-NMR

谱图解析：

13C-NMR（126 MHz，CDCl3）δ206.6，152.5，146.8，138.6，135.6，129.7，129.1，126.3，125.9，123.6，32.6，23.5，15.2.

（3）反应产率均以柱层析后的分离产率计算。

（六）注意事项

（1）邻氨基苯乙酮为黏稠液体或半固态（与室温有关），可用天平称量。

（2）为确保反应完全，乙酰丙酮需过量，一般采用1.2 当量至1.5 当量较适宜。

（3）快速称取催化剂，避免长时间暴露而吸水。

（4）反应液浓缩时需尽量将溶剂完全除去，避免影响后续的柱层析分离效果。

（5）柱层析过程中需根据薄层层析结果合理选择洗脱剂极性。

（6）使用氘代氯仿时，须在通风橱中戴上手套操作，使用结束应盖上瓶盖。

二、“卡片填空式”设置

设置“卡片填空式”，整个实验流程一目了然，摆脱了低效而费时的预习报告和实验报告，有助于学生进一步掌握合理、科学的实验记录方法。

（1）2，4-二甲基-3-乙酰基喹啉的合成______时：____分（时间）：将邻氨基苯乙酮______g（0.10～5.0 g）、乙酰丙酮_____g（根据邻氨基苯乙酮质量确定）、催化剂______/______g（根据邻氨基苯乙酮质量确定）和无水乙醇______mL 置于______mL圆底烧瓶中，室温下搅拌。

______时：____分（时间）：组装回流装置，在加热型磁力搅拌器中回流______小时。______时：____分（时间）：用薄层层析色谱监测反应情况（原料和产物的Rf值分别为Rf邻氨基苯乙酮=_____、Rf三取代喹啉=______），控制反应进行完全。______时：____分（时间）：反应结束，撤掉加热装置，冷却至室温。

（2）后处理过程

______时：____分（时间）：将反应液转移至______mL 圆底烧瓶中，加入硅胶（100～200 目）______g后，用旋转蒸发仪浓缩至干。

____时：___分（时间）：用柱层析法分离产物（柱层析硅胶用量______g，洗脱剂分别为______/_____mL；____/______mL；____/______mL）、用薄层层析色谱分析和判断洗脱过程，并分批接收洗脱液。

______时：____分（时间）：将产物溶液合并，用旋转蒸发仪浓缩，真空干燥。

______时：____分（时间）：产品为______色的_____（液体、固体）。产品重量为______g，反应产率为______%。

（3）产物结构表征及谱图解析

1H NMR（______MHz，CDCl3）:______

13C NMR（_____MHz，CDCl3）:______

（4）课后反思

实验总结：____________________________

收获：项目改进建议：

（5）思考题

a.称量邻氨基苯乙酮时，需要注意什么？

b.为确保反应完全，过量的乙酰丙酮，用什么方法除去？

c.利用ChemDraw软件预测2，4-二甲基-3-乙酰基喹啉的1H-NMR和13C-NMR与实际测得的谱图是否一致，为什么？

学生在填卡片过程中需要主动思考、融入创新、发现问题和解决问题，提高学生学习的自主性和主动性。在实验中，学生可自主选择催化剂并可自行调整试剂用量，提高教学的灵活性与趣味性，从而影响学生对专业的认可度和忠诚度，积极地参与到实验教学环节中，有效地提高教与学的质量。

三、结语

有机化学实验中杂环化合物合成类实验项目相对匮乏，不能很好地支撑教学。在科教融合指导思想下，教学团队根据科研成果“Friedländer 喹啉合成”［10］，融入有机合成基本操作、薄层层析色谱技术、柱层析色谱技术、有机化合物结构表征和常见化学软件的使用等系列内容，开发“Friedländer 法合成三取代喹啉”实验项目，可作为综合性实验向本科生开放。该实验试剂投入量可根据具体情况调节，可实现半微量化或微量化操作，符合绿色化学的理念［13-14］。该项目符合现代实验教学改革，可以在本科实验教学中继续推广。