急性缺血性卒中尿激酶溶栓现状

李怀楠，张东威

（1.内蒙古民族大学临床医学院，内蒙古 通辽；2.内蒙古民族大学附属医院，内蒙古 通辽）

0 引言

脑卒中，是一组由于多种因素引起脑血流不足所导致的急性神经功能障碍的疾病，大多数持续时间超过24 h，一般被分为缺血型和出血型。缺血性脑卒中为局灶性脑组织缺血坏死导致的神经功能恶化，占全球脑卒中发病的80%以上[1]，占我国卒中发病率的3/5 以上[2]。全球疾病负担研究（Global Burden of Disease Study,GBD）显示，我国总体卒中终生发病风险约为40%，居世界首位，即一生中每5 个人中便会有2个人卒中发病。卒中也是导致寿命损失年的首位疾病[3]。目前rt-PA 是唯一被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMEA）批准的可用于缺血性脑卒中的溶栓药物，然而，由于高成本，极短的治疗窗（＜4.5 h）和时间窗外明显的出血风险，仅有＜2% 的患者能够受益于这种药物。与rt-PA 相比，尿激酶由于缺乏对纤维蛋白的特异性且出血风险较rt-PA 高，在世界脑卒中医学中受到的关注相对较少[4]。尽管如此，有限数量的研究报告了尿激酶与rt-PA 治疗相似的再通和神经功能的显著改善。此外，由于尿激酶明显比rt-PA 便宜，它在许多发展中国家被广泛用作急性缺血性中风的主要溶栓剂。因此，迫切需要进一步的研究来揭示尿激酶的有效性和安全性,以便未来在临床使用和推广。

1 尿激酶

Macfarlane 和Pilling 最早于1947年发现了尿液中的纤溶活性[5]。1951年，Williams 证明了这种活性是由一种纤溶酶原激活剂引起的，即尿激酶[6]。20 世纪70年代，研究人员在人类细胞的条件培养基中发现了[7]。uPA 通过与其表面受体（Urokinase Plasminogen Activator Receptor,UPAR）结合，将纤溶酶原转化为纤溶酶。最新研究表明，可溶性uPAR 是预测缺血性卒中5年后死亡率的一个重要独立因子，表明这种特殊受体和uPA 整体活性在缺血性血管事件中的重要性[8]。与rt-PA 相比，uPA 不需要纤维蛋白作为辅助因子，对纤溶酶原的影响也较低，在循环中可被纤溶酶原激活物抑制剂迅速中和[9]。

2 尿激酶与神经修复

对大脑中动脉闭塞后的小鼠立即动脉内注射重组uPA，其应用神经功能完全恢复，证实了uPA-uPAR 途径神经修复中的关键作用[10]。除此之外，将缺血脑突触恢复归因于神经元uPA 和星形细胞uPAR 之间的串扰，进一步证实了uPAuPAR 途径的修复作用[11]。与uPA 相似，在缺血性卒中动物模型中静脉注射重组uPA 前体也显著改善了神经功能，与rt-PA 产生的效果相当[12]。然而与其修复作用相反，缺血性卒中的模拟实验中，uPA 活性的增加似乎损害了体外血脑屏障（BBB）的完整性和功能，由于BBB 的破坏是脑卒中患者第1 周内死亡的主要原因，其与uPA-uPAR 系统的关联具有重要的临床意义[13-14]。

3 临床试验

一项日本发起的对大脑中动脉血栓进行局部纤溶干预的试验证明，与对照组相比，uPA 治疗组的改良Rankin 评分（mRS）结果更好[15]。此外，一项最近的单中心前瞻性研究显示，动脉内注射uPA 对小分支闭塞患者也有巨大的优势，这项研究非常重要，因为之前认为动脉内再灌注仅对大血管闭塞有效[16]。国外一项关于尿激酶的Meta 分析也证实了动脉内应用uPA 在缺血性脑卒中治疗中是安全和有效的，虽然其增加了症状性脑出血的几率[17]。

4 pro-uPA 与rt-PA

许多证据表明pro-uPA 和tPA 在溶栓作用上可能是互补和协同的[18]。pro-uPA 与rt-PA 在溶栓过程中的作用并不相同，其中tPA 扮演发起者的身份在溶栓起始发挥作用，而pro-uPA 则在后期发挥作用。血栓形成之后，纤溶酶原在tPA 作用下转化为纤溶酶促进纤维蛋白溶解，随后在其降解的纤维蛋白上形成两个新的纤溶酶原结合位点。其中的三羧基赖氨酸结合位点，能够降解纤维蛋白的E 区，促进纤溶酶原的构象变化，使纤溶酶将pro-uPA 转化为uPA。最后，uPA 溶解剩余的纤维蛋白结合型纤溶酶原，完成溶栓过程。缺血性卒中患者，联合应用pro-uPA 和rt-PA 的有效性和安全性仍缺乏多中心随机对照试验的证实。

5 展望

尽管会增加出血风险，但由于其成本较低，uPA 是我国目前缺血性脑卒中的主要溶栓药物之一。此外，rt-PA 和pro-uPA 在溶栓过程中是协同互补的，并且有研究表明，将低剂量的rt-PA 和pro-uPA 同时应用在急性心肌梗死患者的闭塞血管再通治疗的效果比单药治疗更有效，并且不增加出血的风险[19]。如果可以将其在心血管治疗的应用成功复制到脑血管治疗中，既有可能为缺血性卒中患者提供新的一线治疗选择。然而，由于uPA 对血脑屏障完整性的破坏，有必要开展uPA 剂量相关研究，并应在今后的试验中予以重视。总之，目前仍需要更大型的临床试验来验证尿激酶在缺血性卒中溶栓的有效性和安全性，以期待在世界推广此种廉价有效的溶栓药物。