黑素瘤联合治疗的研究进展

丽丽，韩乌日罕，闫静茹，张婷，郝玉琴

（1.内蒙古医科大学研究生院，内蒙古 呼和浩特；2.内蒙古包钢医院 皮肤性病科，内蒙古 包头）

0 引言

黑色素瘤，通常是指恶性黑色素瘤，是黑色素细胞来源的一种高度恶性的肿瘤，约占全部肿瘤的3%。皮肤恶性黑色素瘤占皮肤恶性肿瘤的第三位。近年来，恶性黑色素瘤的发生率和死亡率逐年升高，占皮肤肿瘤相关死亡人数的近73%[1]。恶性黑色素瘤除早期手术切除外，缺乏特效治疗，预后差。近年来，基因靶向治疗与免疫检查点抑制剂的问世，显著改善了晚期黑素瘤的患者生存率。由于肿瘤细胞的异质性、产生耐药及发生免疫相关不良反应等因素限制了单一用药治疗方案，并且只有部分患者有效。如今研究者们致力于开发联合治疗的新策略来提高疗效。本文从靶向治疗和免疫治疗的联合治疗的临床研究进行分析总结黑素瘤的治疗现状。

1 BRAF 基因突变型黑素瘤

BRAF 基因编码的蛋白属于RAF 家族的丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶，该蛋白属于RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路的一部分。BRAF 基因突变使丝裂素活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase,MAPK）通路过度激活，是导致黑色素瘤发生以及侵袭转移的重要机制之一[2-3]。BRAF 抑制剂可以明显改善晚期黑素瘤患者的生存率，但其易产生耐药性，而且使表皮过度增生，增加患鳞状细胞癌和角化棘皮瘤的风险。其产生耐药的主要机制为MAPK 通路重新激活。研究发现，其下游的促分裂原活化的细胞外信号调节激酶（Mitogen-activated Extracellular Signal-regulated Kinase,MEK）抑制剂可以延迟BRAF 抑制剂的耐药性出现，同时还可以降低皮肤毒性的风险[4-5]。FDA 批准了的三种BRAF 抑制剂联合MEK 抑制剂的疗法用于BRAF 基因突变型黑素瘤晚的治疗，包括Dabrafenib（BRAF 抑制剂）联合Trametinib（MEK 抑制剂），Vemurafenib（BRAF 抑制剂）联合Cobimetinib（MEK 抑制剂）和Encorafenib（BRAF 抑制剂）联合Binimetinib（MEK 抑制剂）。

2 NRAS 基因突变型黑素瘤

NRAS 基因其编码的N-Ras 的蛋白，属于RAS/MAPK信号通路途径的一部分[6-7]。N-Ras 蛋白可将来自细胞外的信号传导至细胞核内。可通过调节信号从酪氨酸激酶（Protein Tyrosine Kinase,PTK）传递到下游信号通路来促进肿瘤生长，其中最重要的通路是MAPK 和磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K）信号通路，调控肿瘤的生长、存活和侵袭。NRAS 基因突变的黑色素瘤占皮肤黑色素瘤的15%～20%。在黑色素瘤中，突变的NRAS通过激活CRAF 刺激MAPK 途径，因此BRAF 抑制剂对NRAS 突变的黑色素瘤无效[8]。MEKi 可用于治疗NRAS 突变的黑色素瘤，但其治疗效果与达卡巴嗪相比并没有显示出优势[9]。细胞外调节蛋白激酶（Extracellular Regulated Protein Kinases,ERK）是MAPK 信号级联反应的最后效应物，可以作靶目标治疗NRAS 突变的黑色素瘤。临床前数据支持在NRAS 突变的癌症中联合开发ERK 抑制剂联合MEK 抑制剂策略[10]。如果安全性可接受，ERK 抑制剂和MEK 抑制剂的组合可在NRAS 突变的黑色素瘤中提供更多益处。MEK 抑制剂与PI3K/AKT/mTOR 通路的抑制剂联合治疗的1 期临床研究显示出明显的毒性，这限制了药物的使用[11]。

3 NF1 基因突变型黑素瘤

约15%的患者存NF1 基因突变[12]。目前尚无单独针对NF1 的靶向药物，但可用MAPK 抑制剂靶向此类黑色素瘤。此外，pan-RAF 联合MEK 抑制剂可能是靶向NF1 突变癌症的潜在治疗方案[13]。

4 免疫治疗

靶向治疗对患者治疗有很大的局限性，对于不可用靶向药物治疗的患者可以选择免疫治疗。传统的免疫疗法对黑素瘤疗效差，免疫检查点抑制剂的问世，使黑素瘤的免疫治疗进入了新时代。细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白-4（Cytotoxic T Lymphocyte Associated Protein-4,CTLA-4）单克隆抗体、程序性死亡1（Programmed Death1,PD-1）抑制剂与其配体PD-L1 的抑制剂使黑色素瘤的治疗取得了重大进展。近年来，免疫检查点抑制剂可为转移性黑色素瘤的患者提供持久的应答并延长生存期[14-15]。免疫检查点抑制剂的功效已证明优于常规药物。

CTLA-4 是表达于T细胞表面的一种关键的抑制性调节受体，可与表达在树突状细胞及其他抗原提呈细胞表面的CD80、CD86结合，抑制T细胞的活化及扩增从而抑制免疫反应。Ipilimumab（CTLA-4 抑制剂）是最早用于黑素瘤的免疫检查点抑制剂。Ipilimumab 联合达卡巴嗪优于达卡巴嗪治疗。使用Ipilimumab 的患者中仅在皮肤中观察到较严重免疫相关不良事件。

PD-1 是CTLA-4 的同源分子，也是一种表达在活化T 细胞表面的抑制性调节受体，PD-1 与其配体结合后通过抑制免疫反应而促进肿瘤进展。PD-1 受体拮抗剂通过阻断PD-1 与PD-L1 的结合发挥抗肿瘤的作用。随后的临床研究发现PD-1受体拮抗剂（Nivolumab 和Pembrolizumab）比Ipilimumab 具有更高的活性和更低的毒性，对于治疗晚期黑色素瘤Pembrolizumab明显优于Ipilimumab。随后的临床试验发现PD-1 受体拮抗剂与抗CTLA-4 单克隆抗体联合使用疗效更明显。

5 靶向治疗联合免疫治疗

随着临床试验的深入研究，研究者将靶向治疗联合免疫治疗应用到黑素瘤的治疗之中。一项研究结果表明阻断PD-1 可能会增强由BRAF 抑制剂联合MEK 抑制剂诱导的抗肿瘤反应的持久性。Dabrafenib，Trametinib 和Pembrolizumab 的三联疗法在数值上具有更长的无进展生存期（16.0 个月）和反应持续时间（18.7 个月），但具有较高的重度不良事件发生率。Vemurafenib，Cobimetinib 联合Atezolizumab（PD-L1 受体拮抗剂）可延长无进展生存期，但常见相关不良反应没有明显增加，安全且可耐受的，并增加了患者的生存期。在另一项临床试验（NCT02967692）中，研究者将Dabrafenib+Trametinib+Spartalizumab（PD-1 受体拮抗）的联合方案用于治疗转移性黑素瘤的患者中。临床观察发现其ORR 为78%，其中44%的患者完全缓解。其中有72%的患者发生了较重治疗相关不良事件（TRAE），17%的患者因TRAE 永久停用了所有三种研究药物。所以，BRAF抑制剂+MEK 抑制剂+PD-1/PD-L1 受体拮抗剂的联合疗法对BRAF 突变阳性晚期黑素瘤存在相互重叠的益处，在提高患者的生存期上有明显优势。

6 结语

从历史上看，晚期黑色素瘤患者的生存结局很差，Ⅳ期疾病患者的5年生存率不到10%。目前，分子靶向药物和免疫疗法的联合治疗被认为有前景的。通过基因靶向药物和免疫靶向药物的联合治疗，黑色素瘤患者1年生存率现已超过80%，由于动力学和副作用不同，这两种药物似乎是联合治疗的合适伴侣。理想情况下，MAPK 抑制剂可导致肿瘤块最初快速减少，而免疫检查点抑制剂可确保长期的抗肿瘤反应。但临床研究结果表明联合治疗中有很多不确定因素，甚至可能会增加药物毒性、破坏疗效。转移性黑色素瘤的治疗目标包括短期缓解和持久缓解。这两个目标并不相互排斥，靶向治疗和免疫治疗均具有重大的临床益处，但是尚不清楚如何使用可用的疗法来优化两者。但应优先考虑患者的特征，例如合并症，黑色素瘤发生部位、数量或其他临床参数（例如基线LDH 和ECOG 评分）以及患者对毒性的耐受性等。随着经济与科技的发展，多种药物的联合治疗取得较好的治疗效果，这些治疗方法不仅逐渐成熟，并正步纳入临床治疗指南。尽管治疗个体患者还有很长的路要走，但在个体化黑素瘤治疗方面已经取得了巨大进展。但科学的脚步不会止于此，需要深入研究黑素瘤的发病机制，并在技术上取得突破，优化联合治疗的应用，使更多患者受益。