呼气末正压对急性呼吸窘迫综合征患者的影响

孙贝贝，刘欢欢，张昭，程爱斌通信作者)

(华北理工大学附属医院重症医学科，河北 唐山 063000)

0 引言

机械通气是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者的主要治疗手段，但机械通气本身可以加重肺损伤，这一过程被称为呼吸机相关性肺损伤(VILI)，其机制包括气压伤、容积伤、不张伤和生物伤[1-2]。因此，机械通气的目标是在最大限度减少肺损伤的同时实现足够的气体交换。肺保护性通气策略通过使用小潮气量来防止呼吸机相关性肺损伤以避免肺泡过度膨胀，并通过PEEP 来防止肺泡塌陷和重新开放[3-5]。较高的PEEP 可以改善动脉氧合，减少肺应激和应变，并通过防止肺泡在呼气末塌陷而促进更均匀的通气。然而PEEP 也可能引起循环抑制，并通过肺泡过度扩张导致VILI。PEEP 的总体效果主要与PEEP 应用时被招募参与通气的肺泡数量和过度膨胀的肺活量之间的平衡有关。

1 呼吸机相关性肺损伤(VILI)的研究机制

VILI 可能由于机械通气对肺实质施加过大的压力引起。在早期的临床实践中，人们认识到高气道压力和潮气量会过度膨胀肺组织引起气胸。随后的实验模型研究表明，高气道压力和潮气量会导致肺泡过度膨胀，从而导致炎症、间质和肺泡水肿[6]。此外，通气引起的肺部炎症可能导致其他器官的细胞损伤，这表明VILI 可能导致多器官功能衰竭。

VILI 也可能由于低肺容量对肺实质产生剪切力引起。在低肺容量时，不稳定的肺单位可能随吸气而打开，随呼气而塌陷，这可能会损害肺泡表面活性物质的功能，并在小气道和肺泡的开闭点造成压力，从而损伤细支气管和肺泡。充气和不通气肺泡边缘的肺单位膨胀的巨大差异可以显著放大肺应力，部分小气道可在低肺容量时充盈液体，潮气通气优先分布于充气肺区，导致局部过度扩张。此外，小气道中的液体桥在吸气过程中可能会在压力下断裂，在呼气过程中可能会重新形成，这种周期性的断裂和重塑所涉及的高表面张力会损害受累气道的上皮。低肺容量时的肺切除也减少了可用于潮气通气的肺容量，增加了通气的“婴儿肺”的应力和应变[7]。

2 呼气末正压(PEEP)的有利影响

PEEP 是机械通气时呼气末气道内的压力，作用机制是① PEEP 可以增加功能残气量，减少肺内分流，改善通气/血流比值，从而改善氧合和肺顺应性；②PEEP 可以减少肺泡周期性塌陷，降低张开和复张已塌陷肺泡产生的剪切力，从而降低气压伤的危险；③PEEP 通过呼气末肺泡内正压的支撑作用，防止肺泡塌陷，改善气体交换。肺泡大量塌陷导致肺容积明显减少是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的主要病理生理特点之一，然而ARDS 严重程度不同、分期不同，患者肺部的病变部位分布不均匀，如果肺泡压力控制不好，会有引发呼吸机相关性肺损伤的风险[8]。为保证患者氧合，需将萎陷的肺泡再度开放，并维持其开放状态，小潮气量和呼气末正压(PEEP)的肺保护性通气策略旨在限制肺过度膨胀以及小气道和肺泡的打开和关闭，进而改善肺通气，降低肺内分流量，避免肺泡发生不稳定状态[9-10]。增加PEEP 的主要作用是维持先前塌陷的肺泡单位的募集，从而减少肺内分流，改善气体交换和肺功能。

在实验模型中的大量研究表明，PEEP 可以通过保持一些肺泡的开放来缓解VILI，促进更均匀的通气，减少肺的压力和应变，改善肺顺应性，这可以防止周期性的肺打开和关闭可能造成的伤害。

PEEP 的主要生理效果是呼气末肺容积(EELV) 增加。EELV 增加的很大一部分可能是由于招募能力强的患者先前塌陷的肺组织重新开放，降低了肺损伤的风险，潜在益处很大。招募能力差的患者，EELV 增加的大部分原因是先前开放的肺组织膨胀，可能导致肺泡过度扩张引起肺创伤[11-12]，而且由于未能开放塌陷的组织，潜在益处很小。因此，PEEP水平的潜在有效性和益处取决于患者的肺招募能力。为探讨PEEP 对肺泡应变和周期性开闭的影响，Casoni 等人对68 例ALI/ARDS 患者的数据进行分析，计算了5 cm H2O 和15 cm H2O PEEP 时的肺泡应变和肺组织张开及闭合情况，在潜在可招募肺泡比例较高的患者中，PEEP 的增加减少了打开和关闭肺组织的数量，在潜在可招募肺泡百分比较低的患者中没有观察到差异，两组的肺泡应变均有相似的增加。开闭肺组织主要分布在依赖肺区和肺门区，是死亡的独立危险因素。在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)中，计算机断层扫描(CT)分析表明，通过打开塌陷的肺单元并使其保持开放，重新启动后的滴定呼气末正压(PEEP)可以改善肺通气[13]。

3 呼气末正压(PEEP)的不利影响

由于ARDS 病变的不均一性等因素的影响，要实现针对ARDS 个体化的“最佳PEEP”只能是一个梦想，而且PEEP的高低对院内病死率的影响尚不确定[14]，这可能与PEEP 不论高低都会通过不同机制导致机体损伤有关。高于一定压力阈值水平的PEEP 会减少心输出量，在顺应性肺中，PEEP 引起的肺泡压力升高可增加右心室后负荷和右心房压力，并降低静脉回流及右心室前负荷，从而减少心输出量。即使小潮气量通气，PEEP 还可以通过缩小或闭塞被肺泡压力包围的肺泡间隔血管来增加肺血管阻力[15]，增加的肺血管阻力提高了右心室后负荷，这可能进一步减少心输出量[16]。ARDS 患者增加PEEP 可以保护肺泡和改善动脉氧合，但由于心输出量减少，也会显著损害组织的氧输送。我们认为，这种权衡可能解释了高呼气末正压通气策略对死亡率改善不佳的原因。

PEEP 也可能通过增加肺的应力和应变导致VILI。PEEP的应用可以导致肺泡充盈、肺泡过度扩张，或合并肺泡充盈和过度扩张。如果PEEP 的增加不能充分招募塌陷的肺泡参与潮气通气，动态和吸气末期肺部压力都会增加，由此产生的肺泡过度膨胀可能会传播肺部炎症和损伤，类似于潮气量过大的影响。PEEP 对复张、过度扩张和血流动力学的净影响取决于PEEP 的应用水平和相关潮气量的大小。因此，肺招募能力是PEEP 对受损肺影响的关键决定因素。

PEEP 增加时表现出肺内分流和通气血流比(V/Q)失调的有害变化。几项研究发现，PEEP 改变后的氧合和通气之间只有微弱到中度的相关性[17-18]，肺通气的改善并不总是与减少肺内分流和V/Q 失调相一致。随着PEEP 的增加，由于潮气量分布到更多的肺泡，气道峰压降低，顺应性增加。PEEP还可以通过增加肺泡压力超过肺毛细血管压力的肺体积来增加肺泡死腔，然而打开和招募一些肺泡所需的压力可能会过度膨胀另一些肺泡，这可能会引导血液灌流离开这些区域，从而增加死腔和肺血管阻力。我们观察到肺内分流和V/Q 失调对PEEP 增加有三种不同的反应：肺内分流减少而V/Q 失调不增加，肺内分流和V/Q 失调均增加，肺内分流减少但V/Q失调增加。通气和灌注在肺的依赖和非依赖区域之间重新分配不均匀可以解释为什么一些患者在PEEP 增加时，尽管通气改善但表现出分流和V/Q 失调的有害变化。

4 呼气末正压(PEEP)在ARDS 患者中的应用

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)这一概念最早在1967 年由Ashbaugh 提出，并认识到该病是一种异质性综合征，在病因、病理生理、发病机制、临床表现、治疗、预后等方面存在一定差异。根据这些差异可将其分为不同表型，以指导临床治疗和判断预后，了解这些差异有助于更好地调整呼吸参数，保护肺免受呼吸机诱导的肺损伤。同样的疗法在某些阶段的ARDS中可能是有用的或有益的，而在其他阶段可能是危险的或有害的：这包括高呼气末正压、触发自主呼吸或使用无创通气，疾病的严重程度是个体化治疗的主要指标。在ARDS 急性期，支气管上皮和肺泡上皮细胞脱落，肺泡通透性增加、Ⅱ型肺泡上皮细胞损伤脱落后分泌的表面活性物质减少等多种原因造成肺泡水肿、萎陷，使得功能残气量减少、肺内分流增加，临床出现难治性低氧血症。在机械通气时，使用PEEP 打开萎陷的肺泡、减轻肺泡水肿和渗出，是改善ARDS 患者氧合的重要手段。直接(肺内)和间接(肺外)原因的ARDS 的临床和生物学特征不同[19]。Gattinoni 等人发现肺外原因的ARDS 患者PEEP 诱导的招募能力明显高于肺内原因的ARDS 患者。PEEP 在某些患者中的净效果可能取决于招募能力[20-21]，这在ARDS 患者中表现出极大的变异性，并与PEEP 的反应显著相关，估计招募数量可能是ARDS 患者PEEP 个性化设置的第一步[22]。

急性呼吸窘迫综合征有多种病理生理因素，包括血管收缩、内皮功能障碍、肌内膜增生、高度炎症反应和微血栓。机械通气诱导的肺损伤可能加剧上述损伤，因此提高ARDS 患者存活率的一个机制是使用不同的通气策略来降低机械通气诱导的肺损伤的风险。因为小潮气量通气可能导致肺泡不稳定，所以PEEP 有助于保持新招募的肺泡通畅，维持足够的氧合，减少FiO2，并招募非充气肺容量，但其最佳水平仍有争议，相对而言，较高的PEEP 水平(＞15 cm H2O)理论上可以通过防止肺泡脱落和优化氧合来降低生物创伤的风险。虽然PEEP 可预测地改善动脉氧合，但PEEP 对组织氧输送的影响知之甚少，很难在临床环境中进行量化或调查，因此高PEEP策略对ARDS 死亡率的改善效果不确切。ARDS 的病理损害是异质性的，PEEP 可在某些肺段引起肺泡充盈，同时在其他肺段引起过度扩张，从而导致肺泡膨胀的“不均一性”。临床试验表明，在没有对个体招募能力进行有效评估的情况下，在所有ARDS 患者中设置类似的PEEP 对于提高生存率可能不是非常有效[23-24]，这解释了为什么随机对照试验在高PEEP的情况下改善存活率的效果很小。在这一点上，个人招募能力的评估对于个性化PEEP 设置是至关重要的，以便更好地基于PEEP 的有益和有害影响来决定PEEP 水平。

最佳PEEP 的选择、高PEEP 是否有利于ARDS 患者的治疗，及增量PEEP 的标准化持续时间等问题目前仍存在争议，有待进一步的研究来阐明。目前已经提出了不同的技术：PEEP 滴定法、多个压力-体积曲线，测量肺容量、呼气末跨肺压和经肺动脉压，使用肺部超声和基于氧合的生理测试等，使用计算机断层扫描(CT)评估了肺泡充盈能力[25]。在以后的研究中，是否已考虑到每个高PEEP 组患者肺力学及形态学的差异将是研究能否成功的关键。研究者可通过肺复张技术判定患者肺单位的可复张程度、将可复张程度较低的患者去除后有利于更客观地评价高PEEP 的作用。临床医师在选择PEEP 时也必须对患者的情况作一个判断，该患者的ARDS是原发性还是继发性的、肺实变是弥漫性的还是区域性的、肺可复张程度的高低等。弥漫性的肺实变或肺可复张程度较高的ARDS 患者用高PEEP 治疗可能有助于降低病死率、改善预后。

5 讨论

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者的机械通气模式一直是近年来研究的热点。自从首次描述ARDS 以来，PEEP 已经被提出用于对抗低氧血症和肺不张，但疾病的异质性和患者对机械通气的不同反应，促使PEEP 治疗具有患者特异性和个体化。目前在PEEP 选择上没有金标准，优化机械通气中患者特异性PEEP 仍然是临床医生面临的挑战。