1 例多索茶碱与莫西沙星潜在的药物相互作用的治疗分析

张丽丽

（中国人民解放军联勤保障部队第九二七医院，云南 普洱 665000）

1 病史摘要

患者，女性，65岁，身高150 cm，体重53 kg，体重指数23.56 kg/m2。主因“反复咳嗽、咳痰20年，喘息8年，加重20天”2019年11月27日入院。

1.1 现病史。患者咳嗽、咳痰20余年，每年秋冬季发作，每次发作时间半年，多好发于闻及刺激性气味及受凉感冒，每于发作经至当地输液治疗（具体用药不详）后症状可有改善，8年前患者在上述症状基础上出现喘息，活动后明显，偶有双下肢水肿，2015年12月曾于治疗，诊断为“咳嗽变异型哮喘”，经予以“茶碱愈创甘油醚软胶囊”、“布地奈德”、“枸地氯雷他定”、“托西酸舒他西林片”治疗好转后出院，出院后未坚持服药。于2016年2月医院治疗，诊断“1.慢性支气管炎急性发作，2.咳嗽变异性哮喘”，予以“多索茶碱、布地奈德、孟鲁司特”治疗后好转出院，20天前患者受凉后咳嗽、咳痰、喘息症状再次出现并较前加重，咳嗽呈阵发性连声咳，痰量多，白色粘液痰，偶有黄色脓痰，轻度活动后气喘，休息后可缓解，夜间不能平躺入睡，双下肢间断浮肿。经自行服中药治疗后，患者上述症状改善不明显，又在诊所打针治疗（做皮试具体不详），症状未缓解，昨日在咳嗽、咯痰、喘息症状基础上咯血，约20 mL，多为血丝，无寒战、发热，无心慌、心悸，无胸闷、胸痛，无乏力、消瘦、盗汗等不适。

1.2 既往史。既往无高血压、冠心病、糖尿病史。曾5年前行鼻息肉切除术史，40年前行剖腹产术史，无吸烟史、饮酒史。无食物药物过敏史。

1.3 体格检查。体温：36.5℃，脉搏：90次/分，呼吸：19次/分，血压：117/80 mmHg，SPO2:90%（未吸氧），口唇微紫绀，心前区无异常隆起，律齐，无异常，胸廓对称无畸形，局部无隆起及凹陷，胸骨无压痛，肋间隙正常，胸壁静脉无扩张。双侧乳房对称，无异常。呼吸动度两侧对称，胸式呼吸存在，频率19 次/分，双侧语颤正常两侧对称，未触及胸膜摩擦感。双肺叩诊呈清音，两肺呼吸音粗，双肺闻及干啰音，右肺湿性啰音。语音传导两侧对称，腹软，无异常，双下肢无水肿。

1.4 辅助检查辅

1.4.1 血常规（2019-11-27）：白细胞计数6.41×109/L、中性粒细胞百分数65%、淋巴细胞百分数17.8↓%、单核细胞百分数10.8↑%、红细胞计数4.57×1012/L、血沉13 mm/H、D-二聚体0.37 mg/L、B型钠尿肽测定46.1 Pg/mL。

1.4.2 血气分析（2019-11-27）：酸碱度（修正）7.41，二氧化碳分压40.0 mmHg，氧分压54.0 mmHg↓，血氧饱和度88%↓%。血气分析（2019-11-30）：酸碱度（修正）7.34，二氧化碳分压52↑mmHg，氧分压54.0 mmHg↓，血氧饱和度86↓%。

1.4.3 胸部CT（2019-11-29）：双肺纹理稍多，左肺上叶下舌段可见斑片状密度增高影，边界模糊，右肺上叶可见一枚直径约3mm的小结节灶，边缘光滑，双肺部分支气管轻度扩张，增强前后双肺余实质未见异常密度影。

1.5 临床诊断①肺部感染；②咳嗽变异性哮喘；③I型呼吸衰竭。

1.6 治疗经过。患者入院后完善血常规、肝功能、血生化、血气分析、C-反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）等检验项目，及胸部CT、心电图（ECG）、超声心动图（UCG）、肺功能等检查项目，以明确是否存在感染及可能致病原。给予持续低流量吸氧、莫西沙星、多索茶碱、甲泼尼龙琥珀酸钠、溴己新、布地奈德、异丙托溴铵、云南白药胶、强力枇杷露进行初始治疗。入院第 3天患者咳痰症状缓解不明显，考虑心功能不全给予利尿。入院第6天，患者喘息症状明显缓解，停用甲泼尼龙琥珀酸钠。入院第6天双肺闻及干啰音，有支气管扩张，给予调整方案，停用莫西沙星、溴己新、更换为头孢哌酮钠舒巴坦钠、氨溴索、加用乙酰半胱氨酸。入院第10天，患者的咳嗽、咳痰、喘息、等症状缓解，病情稳定，于次日出院。

2 讨论

2.1 茶碱类药物和氟喹诺酮药物的体内代谢机制。茶碱是临床常用的平喘药，应用已有80多年的历史，平喘作用快，能迅速改善呼吸道痉挛状况。且茶碱类药物是哮喘防治指南的推荐用药，在我国有些地区仍是治疗哮喘的主要治疗药物。此外，也被推荐用于对短效支气管扩张剂疗效不佳以及某些较为严重的 AECOPD 患者。多索茶碱在肝脏微粒体中转化成茶碱和 7-茶碱乙酸，2-羟基乙酯 2 种代谢产物，茶碱约90%通过肝脏代谢，其代谢经过去甲基和8-羟基化反应等步骤，而这些反应均需通过肝脏 P450 酶进行，因此茶碱的体内代谢过程受肝脏 P450 酶影响很大[2]。在治疗浓度时，茶碱体内代谢90%由CYP1A2介导。氟喹诺酮类药物在肝内主要经 P450 酶和肝内葡糖苷酸化两种途径代谢，而部分氟喹诺酮类药物通过肾消除，肝代谢有限[3]。此外，氟喹诺酮类药物对CYP450酶系均有肯定作用，对不同的酶其作用效果不同。

2.2 茶碱的血药浓度。茶碱血药浓度与支气管舒张作用成正相关的作用，血药浓度越高，支气管舒张作用越强。血药浓度＜10 mg/L，茶碱几乎不能起到支气管舒张作用，＞20 mg/L茶碱容易发生不良反应。＜10 mg/L的茶碱能起到调节免疫和增强激素敏感性的作用，＜5 mg/L，这个剂量的茶碱达不到茶碱的平喘的药物浓度（10～20 mg）。低剂量的茶碱能起到调节免疫和增强激素敏感性的作用，建议这个剂量的茶碱与激素合用，已达到茶碱与激素合用的协同作用。因此，茶碱的有效浓度范围在5～15 mg/L为宜[6]。

2.3 茶碱类与氟喹诺酮类药物相互作用机制。目前研究的茶碱类与氟喹诺酮类药物相互作用可能的机制有如下四点[1-4]：①氟喹诺酮本身无抑制作用，而是通过其代谢产物 4-氧代谢产物对茶碱 N-去甲基化的肝脏酶系统产生竞争性抑制作用；②从药物立体化学结构说，氟喹诺酮与茶碱相似，造成与茶碱竞争代谢酶；③因不同药物化学结构不同，可能造成对茶碱类药物药动学的影响程度；④不同氟喹诺酮类药物，其到达茶碱代谢部位的量也是不同，这会造成对茶碱药动学影响的差异。

虽然机制尚不明确，但临床上茶碱类和氟喹诺酮类药物的相互作用确实存在，已发现氟喹诺酮类药物可能导致茶碱的血药浓度升高，出现茶碱中毒症状如恶心、呕吐、震颤、不安、激动、心悸等。氟喹诺酮药物中对茶碱类药物的影响较显著的药物有：依诺沙星＞环丙沙星＞诺氟沙星＞培氟沙星，而左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、洛美沙星、司帕沙星等对茶碱类药物的影响较小[1-4]。

多索茶碱是另一个甲基黄嘌呤的衍生物，因为对腺苷受体影响小。而临床疗效相似，所以安全性更好。在治疗哮喘，其多索茶碱疗效/安全性优于茶碱。

因此本例患者合并使用多索茶碱和莫西沙星的药物相互作用风险较小，但因茶碱治疗窗比较窄，体内代谢个体差异大，且不良反应较多，考虑到用药安全，临床联用两类药物时，仍应尽量对茶碱血药浓度进行监测，保证茶碱的血药浓度在5 ～20 μg/mL范围内，从而避免可能发生的毒性反应。

3 结论

患者在住院期间使用了多种不同种类的药物，药师对临床潜在的药物相互作用及相关药物不良反应应高度重视，特别是对于高风险人群，如患多种慢性病的老年人、需长期使用药物治疗的患者、有多次住院用药史的患者和多脏器功能障碍患者等。本例患者使用的茶碱类药物在说明书中明确提出与依诺沙星、环丙沙星有药物相互作用，但未涉及莫西沙星。氟喹诺酮类药物对CYP450酶系均有肯定作用，对不同的酶其作用效果不同，考虑到用药安全，故仍需对茶碱血药浓度进行监测，保证茶碱的血药浓度在5 -20μg / mL范围内。建议在临床用药过程中：①延长给药间隔，氟喹诺酮类为浓度依赖性抗菌药物，每日1次给药即可达到有效血药浓度。茶碱类中多索茶碱半衰期较长，每日1次给药即可，因此临床可考虑上午给予氟喹诺酮类、下午给予多索茶碱，避免同时给药时两类药物相互作用使血药浓度升高致ADE发生。②没有条件进行血药浓度检测的基层医疗机构，对伴有心脑血管病史和精神病史者慎用。③做好应急准备工作，一旦在用药过程中出现心律失常和精神失常等不良事件，应首先停用氟喹诺酮类，严重者应给予对症治疗。药师应从了解茶碱与依诺沙星、环丙沙星药物相互作用机制的基础上进行拓展研究，对茶碱与莫西沙星的药物相互作用风险进行评估，做到防于未然。