高磷血症性家族性肿瘤样钙质沉着症的发病机制，诊断及治疗

黄健，李斯明

(广州市红十字会医院，暨南大学附属广州红十字会医院骨科，广东 广州 510220)

0 引言

家族性肿瘤钙化病(FTC)是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，临床表现为钙磷沉积于关节周围软组织中，尤其是肩部，肘部，髋部，臀部等位置，常伴有胀痛，很少影响关节功能，肿块较大时容易破溃继发感染，患病率未知，病例报道主要在非洲和中东地区的儿童和青少年[1]。根据血磷水平FTC可分为两种类型，一种是正常血磷家族性肿瘤钙质沉着症(NFTC)，主要和SAMD9错义突变编码一种肿瘤坏死因子-α反应蛋白，引起SAMD9蛋白降解有关，在反复发生创伤的部位容易引起钙质沉着，并伴有炎症因子的表达，持续的疼痛和严重的皮肤感染[2-3]，另一种是高磷血症性家族性肿瘤样钙质沉着症(HFTC)，发病机制主要与调节磷酸盐代谢的三个基因FGF23、N-乙酰半乳糖胺转移酶3 (GALNT3)和α-Klotho[4-6]突变有关。下面我们重点介绍HFTC的发病机制，诊断及治疗。

1 发病机制

FGF23由骨细胞和成骨细胞分泌的由251个氨基酸组成的多肽，FGF23，FGF受体1(FGFR1)及其共受体α-Klotho结合后，下调磷酸钠共转运蛋白NPT2a和NPT2c的表达，从而减少肾脏的远曲小管磷酸盐的吸收以促进尿磷的排泄，FGF23可以抑制1-α-羟化酶的活性减少 1，25-(OH)2-维生素 D产生，从而减少肠道磷酸盐吸收。也可以抑制甲状旁腺激素(PTH)的合成，众所周知，PTH是一种促钙激素，由甲状旁腺分泌，表达钙敏感受体(CaSR)。作用于远端肾小管，通过瞬时受体电位阳离子通道V亚家族5(TRPV5)增加钙的重吸收。同时，PTH与近端肾小管中的受体PTH1R结合，刺激活性1，25-二羟基维生素D[1，25(OH)2D的产生。还通过下调2a和2c型钠磷协同转运体(NaPi2a和napi-2c)来抑制磷酸盐重吸收[7]。

FGF23基因纯合或复杂杂合突变导致FGF23分子不稳定，完整具有活性的FGF23(iFGF23)分泌减少，c末端FGF23(cFGF23)升高，最终肾脏磷酸盐重吸收和肠道钙磷吸收增加，尿磷排泄减少，导致高磷血症和骨关节周围软组织钙磷沉积。在FGF23转录并翻译为有活性的蛋白过程中，GALNT3扮演着重要的作用，它对FGF23进行O-糖基化，保护FGF23被原蛋白转化酶(可能是弗林蛋白酶)切割成无活性的C和N末端片段，GALNT3突变导致循环中iFGF23减少，cFGF23升高[8]。α-Klotho是FGF23与FGF表面受体(主要是FGFR1)结合发挥生理活性所必需的辅因子，其中α-Klotho的N端同FGFR1相互作用，另一端C端与FGF23相互作用，这种结合会激活MAPK级联反应，抑制磷在肾近端小管中的重吸收，并抑制NaPi-2a和NaPi-2c转运体以及编码1-α-羟化酶的Cyp27b1基因的表达，后者的作用是25-二羟基维生素D 3水解为生成1，25(OH)2 d 3[9-10]。α-klotho错义突变会导致FGF23抵抗，无法发挥生理活性，已有一例病例报告因α-klotho隐性突变导致的HFTC的[11]。

无论是上述三个基因中哪个基因的纯合错义突变，可归因于iFGF23缺乏或抵抗，从而表现出肾小管磷酸盐的重吸收增加，高磷血症，1，25(OH)2D3正常或升高及关节周围皮肤软组织钙化。FGF23，GALNT3纯合错义突变通过酶联免疫吸附实验(ELISA)显示iFGF23下降以及cFGF23显着升高，而α-klotho突变则提示iFGF23和cFGF23都显着升高[12]。

2 诊断

临床特点：HFTC的典型特征是皮肤和皮下组织中的异位钙化，伴有胀痛，容易发生在关节周围，如肩部，肘部，髋部等，可能与局部压力或创伤有关，当肿物较大时可破溃继发感染。当长骨受累时，患者会出现骨干疼痛，影像学提示骨膜反应和皮质骨质增生，也被称作骨肥大-高磷血症综合征(HHS)[13]。也可伴有其他症状，如全身性炎症，牙髓结石、眼睑钙化、动脉和骨髓硬化等[14-15]。实验室检查提示肾小管重吸收磷酸盐(TRP)和血磷升高，血钙正常，血清1，25(OH)2D值正常或偏高，伴有全身性炎症的HFTC/HHS患者中，C反应蛋白(CRP)和血沉(ESR)升高[16]。在X线片和CT上，TC静止期表现为软组织内较高密度钙化灶，边界清晰，团块内可见纤细间隔将其分割成大小不等的结节，结节相互融合，多呈菜花状，活动期见钙-液平面，下部为分层状钙化(称“沉降征”)；MRI上静止期表现为 T1WI、T2WI均匀低信号，当静止期与活动期同时存在时，T1WI上呈不均匀低信号结节，T2WI上呈低信号影，内夹杂不均匀高信号；活动期可见钙-液平面，包膜及纤维间隔在各期 T1WI、T2WI均为低信号，增强扫描可见不同程度强化[17]；在病理学上TC活动期时，病灶中心可见无定形或颗粒状的钙化物质，四周为多核巨细胞，上皮样细胞和慢性炎性细胞浸润，非活动期则仅见钙化物质[18]。

酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清中iFGF23及cFGF23浓度异常将提供FGF23相关高磷血症的实质证据，当检测结果中提示iFGF23下降和cFGF23显著升高时，我们应该重点关注患者是否有FGF23，GALNT3基因的纯合或双杂合突变。当出现iFGF23和cFGF23都显著升高时，重点则应该放在klotho基因上。最终对FGF23、GALNT3和klotho进行基因检测分析发现纯合错义突变或双杂合错义突变是诊断HFTC的金标准[19]。同时我们应当将下列疾病同HFTC作出鉴别诊断，因为它们在临床表现为异位钙化，影像学检查中可能与HFTC相似，如肾功能不全、继发性甲状旁腺功能亢进症、维生素D中毒、皮肌炎、系统性红斑狼疮、滑膜肉瘤、骨肉瘤以及钙化性肌腱炎等[20]。如果患者没有上述疾病的病史，且肾功能，血清甲状旁腺素(PTH)和25-羟基维生素D3水平正常，则不太可能继发于其他疾病的异位钙化，同时结合患者年龄及家族史，我们应该考虑HFTC的可能。

3 治疗

由于HFTC是一种比较罕见的疾病，多数以病例报告的形式报道，还没有随机临床试验，目前也没有标准化的治疗方案。治疗方式主要包括以下几个方面。

(1)低磷饮食：减少磷酸盐摄入量是非常重要的，推荐HFTC患者将磷酸盐的摄入量限制为600-800 mg /天(对于年幼的儿童较少)，但由于许多蛋白质含量高的食物，例如奶制品，肉类等食物中磷酸盐和钙含量丰富，所以这是许多人难以做到的[16]。

(2)磷酸盐拮抗剂：抑制食物在肠道中磷酸盐的重吸收，如司维拉姆，氢氧化铝等药物，但长期服用药物的胃肠道症状如：腹痛，恶心，呕吐等副作用出现使得治疗难以维持，而且效果效果有待进一步证实[21-22]。乙酰唑胺，一种碳酸苷酶抑制剂，可促进肾脏对磷酸盐的排泄，效果不一，一部分人报道称可以有效降低肾脏磷酸盐的重吸收降低血磷，另一部分则认为对钙化肿物没有明显作用[23-24]。

(3)手术切除：可能是较好的办法，Aydlin[25]等建议在静止期才实施手术，同时王军[26]等认为手术时应将包膜，囊壁及内容物彻底清除，但手术中应当注意保护周围正常的解剖结构，如果有窦道形成，建议将窦道及周围组织一起清除，降低复发概率。

(4)抗白介素-1(IL-1)治疗：据报道，2例全身性炎症明显的HFTC患者，接受了IL-1拮抗剂Anakinra或βCanakinumab治疗后，显著降低了血液中炎症指标，而且患者疼痛的症状以及TC周围的水肿情况得到了明显的改善[16]。

4 展望

因为这种极具挑战性的的疾病仍然没有根本性的治疗方法，在FGF23和GALNT3突变的HFTC患者中，重组FGF23替代将更有效地增加肾脏磷酸盐排泄，降低血磷水平[27]。选择性的FGFR1激动剂可能有助于抑制klotho突变患者近端肾小管中磷酸盐的重吸收[28]。最近一种硫代硫酸钠的局部注射治疗的方法，被证明能清除患者表面的异位钙化，为这类疾病的治疗提供了新希望[29]。