尖吻蝮蛇血凝酶在骨科手术中有效性及安全性的研究进展

贺天磊，姚向宇，袁勇

(昆明医科大学第二附属医院创伤外科，云南 昆明 650000)

0 引言

骨折、髋膝关节退变以及脊柱退行性疾病是骨科领域的常见疾病，其发病率随着老年人口的增加而增加，随着老龄化社会的到来，将会有更多的人患上这些疾病，很大一部分患者需要手术治疗，这些疾病对患者的生活质量产生不利影响，并给医疗卫生系统带来沉重的负担[1-5]。研究显示，老年性创伤、髋膝关节置换和脊椎退行性疾病行手术治疗的患者数量日益增加[2,3,6]。中国是世界上老龄化人口最多的国家，基于庞大的患者基数，安全有效的手术治疗显得格外重要[7]。然而，复杂的骨折、全髋膝关节置换和多节段的脊柱手术通常伴发大量的失血[8-10]。围手术期大量失血可能导致多种并发症的发生，如严重的低血压、末梢循环灌注不足、代谢性酸中毒和心脏骤停等[11,12]。大量的失血也将需要输血等措施来恢复循环血容量及组织灌注，同种异体血的输注将带来其他风险，包括溶血性输血反应、急性肺损伤、疾病传播和免疫反应性疾病等[13]。因此，在骨科手术中如何有效控制出血及减少同种异体血输血率至关重要。目前主要的措施有控制性低血压、局部麻醉、自体输血、术中挽救血液、止血药物等[14]。止血药物已经大量用于控制外科手术的失血，其中尖吻蝮蛇血凝酶的应用较为广泛。

1 尖吻蝮蛇血凝酶的作用机制

人体正常凝血过程包括内源性和外源性两个途径，在凝血过程中这两个凝血途径具有相同部分，即都在凝血酶作用下，由纤维蛋白原转化为纤维蛋白而凝血[15]。具体作用机制是凝血酶切除了纤维蛋白原上FpA、FpB两个肽段，缺失了这两个片段的纤维蛋白原就转化为纤维蛋白单体[16,17]。另外，由于凝血酶的切除作用，纤维蛋白原结合位点被暴露出来，而且FpA、FpB两个肽段上的电荷排斥作用亦被去除，这就使纤维蛋白单体之间能够共价结合，进而表现出血液凝固的作用[18]。

尖吻蝮蛇血凝酶(HCA)来源于我国特有蛇种尖吻蝮蛇，是利用先进的提纯技术从该蛇种毒液中得到的一种单一组分凝血酶，其纯度可高达99%，已作为新一代SVTLEs 类止血药在临床中使用[19,20]。HCA的作用机制在于其仅水解纤维蛋白原的A肽片段，从而使纤维蛋白转化为纤维蛋白单体(αBβγ)2，纤维蛋白单体进而通过共价交联形成稳定的纤维蛋白凝块而止血；HCA只具有单一组分，不会激活 FXIII，不含FX和凝血酶原激活剂，不会激发放大凝血瀑布，HCA的这些特性使其在发挥止血作用时不会引起血栓形成、DIC等并发症[18,19]。药代动力学研究显示，静脉注射尖吻蝮蛇血凝酶4U、5U、6U后，人体内代谢符合二房室模型，血液清除率为4.53-5.06L/h，清除半衰期约为2.44-2.63 h，不随给药剂量变化而变化[21]。

2 尖吻蝮蛇血凝酶的剂量、给药途径及给药时机

尖吻蝮蛇血凝酶已广泛用于临床众多外科手术的止血，但其最佳剂量、给药途径及给药时机尚不明确。施君等[22]在妇产科手术开始前15-20min静脉注射2UHCA，显示出了良好的止血效果且无不良反应发生；在心脏外科手术中，术前15min静脉推注HCA4U，与安慰剂组对比，术中出血量及术中异体输血量均明显减少[23]。李春桃等[24]研究发现，术前15-20min应用2UHCA对手术后血常规、凝血功能、肝肾功能指标无影响，具有较好的疗效性及安全性；研究表明，术前15min分别注射3U和2UHCA，两种剂量对比止血作用无差异，HCA的疗效不随药物剂量增加而增加，一般情况下，使用2 U即可达到良好的效果[25]。在普外科手术中，术前15min使用1UHCA、术前20min注射2UHCA，再在术后4h和24h分别给药2U的给药方案均表现出了HCA有效的止血作用[26-27]。在神经外科手术中，术后按1-4U持续给药1-4天的方案使用HCA，发现HCA具有较好的安全性和防止术后出血的效果[28]。而在骨科手术中，术前、术中、术后的给药时机以及静脉注射联合局部应用的给药途径均显示出HCA具有良好的止血作用[29-32]。综上，尖吻蝮蛇血凝酶使用剂量一般在1-6U；给药途径主要以静脉注射为主，局部应用具有一定的效果；给药时机主要在术前30min内，但是，术中及术后给药亦有良好的止血效果。

3 尖吻蝮蛇血凝酶在骨科手术中的应用

研究表明，尖吻蝮蛇血凝酶可减少骨折相关的髋关节置换术中的失血和输血，而不会增加短期不良事件发生率[33]。解春艳等[34]研究发现，股骨干骨折手术在术前30min静脉注射2UHCA、术后第1天再注射2UHCA，与对照组比较，，术中出血及术后24 h引流量明显减少。

李韶芳等[29]等以术前15min静脉注射HCA2U联合关闭关节腔后局部应用1UHCA的给药方案应用于髋关节置换术中，发现尖吻蝮蛇血凝酶在不影响凝血功能的同时具有良好的止血作用，可用于有高凝风险的老年患者。另一项研究亦表明，在单髋关节手术中术前15-20min静脉注射2UHCA联合局部应用1UHCA比单纯术前使用2UHCA具有更佳疗效及安全性，还可减少患者住院时间以及治疗总费用[30]。在全膝关节置换术中，术中在松开止血带前15min注射HCA2U具有较好的止血效果和安全性，不会增加术后下肢深静脉血栓形成的风险[31]。

在脊柱手术中，郝永玉等[32]发现，术中局部应用联合术后静脉注射尖吻蝮蛇血凝酶可有效减少围手术期出血量，利于患者早期恢复，能缩短住院时间及减少输血量，而且无过敏等不良反应，不会增加伤口感染、血栓形成等风险，可以作为脊柱后路手术一种理想的止血药物应用。

4 尖吻蝮蛇血凝酶的并发症

关于尖吻蝮蛇血凝酶严重并发症及不良反应的报道较少。HCA只具有单一组分，不会激活 FXIII，不含FX和凝血酶原激活剂，不会激发放大凝血瀑布，HCA的这些特性使其在发挥止血作用时不会引起血栓形成、DIC等并发症[18,19]。王睿等[35]研究发现，单剂、多剂静脉注射HCA 后，受试者未出现临床症状，各检验指标均正常。林荣富等[36]通过文献检索，综合报道了16例在使用尖吻蝮蛇血凝酶后出现过敏性休克的病例。朱朋胤等[37]报道了1例因行痔切除术使用尖吻蝮蛇血凝酶发生急性心肌梗死的病例。目前，鲜有在骨科手术中使用尖吻蝮蛇血凝酶出现相关不良反应及导致严重并发症的文献报道。

综上，尖吻蝮蛇血凝酶在骨科手术中能起到良好的止血作用，极少发生不良反应，不会增加血栓形成等风险，具有良好止血作用的同时兼具可靠的安全性，可在骨科手术中广泛使用。