高同型半胱氨酸血症与心血管疾病的关系研究进展

过高峰，丁延魁

（安徽省蒙城县第一人民医院 心血管内科，安徽 蒙城 233500）

1 同型半胱氨酸与心血管损伤的研究

高同型半胱氨酸（Hyperhomocysteinemia，HHcy）促进内皮功能障碍和动脉粥样硬化发生[1-2]，血管内皮损伤及功能障碍可能是心血管病尤其是动脉粥样硬化发生发展的始动环节，目前在HHcy、内皮功能障碍和心血管疾病之间进行了很多研究。

HHcy可以通过调节活性氧（ROS）的产生或削弱相关抗氧化系统诱导氧化应激[3]。HHcy小鼠NADPH氧化酶的表达增加导致超氧阴离子的增加[4]，在细胞培养和动物模型发现，Hcy与内皮型一氧化氮合酶（eNOS）解耦有关，促进了超氧阴离子的产生[5-6]。在HHcy小鼠和内皮细胞中谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶（SOD）和硫氧化还蛋白的表达降低[3，7-8]，HHcy高血压患者显示tHcy水平高 与正常血浆Hcy相比，患者血浆SOD和过氧化氢酶水平较低[9]。HHcy小鼠高密度脂蛋白胆固醇水平下降，并且在患者中也发现tHcy与高密度脂蛋白胆固醇负相关[10-11]，Hcy可以抑制细胞内抗氧化酶，特别是谷胱甘肽过氧化物酶的表达，使机体不能及时清除体内产生的活性氧类物质及阻止NO氧化失活，增强了脂质过氧化物和过氧化氢的细胞损伤效应[12]。HHcy中高密度脂蛋白的减少导致的反向胆固醇受转运受损，这可能构成Hcy与动脉粥样硬化相关的另一种机制。

Hcy的导致的氧化应激反应可以比较好的解释了Hcy诱导的内皮功能损害，但体内浓度远高于Hcy的含巯氨基酸的半胱氨酸并没有引起内皮细胞损伤，提示可能存在另外的机制介导Hcy诱导的内皮细胞损伤。体内和体外试验证实Hcy水平升高可引起细胞内质网应激（ERS）激活非折叠蛋白反应、干扰内质网（ER）内新生蛋白质二硫键的形成，使错误折叠蛋白得以通过ER，诱导内皮细胞凋亡[13-14]，吴逊等通过小鼠研究发现Hcy可通过激活HIF-1α引起内质网Ero1α上调，并且长期的HHcy导致小鼠血管中NRF2/GP×7通路受到抑制，最终导致内皮细胞ERS和血管过度炎症反应，在血管损伤的发生发展中起到重要作用[15]，并且有研究表明ERS参与Hcy介导的APOE-/-小鼠心肌细胞凋亡[16]。

长时间的HHcy可导致小鼠冠状动脉、颈动脉胶原沉积，引起血管重构，氧化应激、内皮损伤以及PPAR表达抑制可能与其有关，但具体的机制尚不明确[17]。HHcy可导致沙鼠心肌间质和血管周围大量的纤维性Ⅰ型胶原纤维与Ⅲ型胶原纤维积累，可能通过增加TGF-β1、MMP-9、TIMP-2表达，抑制MMP-2、TIMP-1表达，并通过强化caspase 3的表达诱导心肌细胞与心肌成纤维细胞凋亡，从而导致沙鼠心肌重塑[18]。通过文献荟萃指出HHcy促进炎症细胞因子的上调（IL-1b，IL-6，TNF-a）和线粒体功能障碍的导致细胞死亡和血管慢性炎症反应等多途径导致通过血管重构，并且HHcy通过促进TLR- 4通路介导的血管慢性炎症反应、线粒体介导的细胞死亡引起外周血管重构[19]。高同型半胱氨酸可导致受损血管的新生内膜增生更显著，并伴有管腔明显狭窄[20]，同时观察到血管内皮覆盖率明显减少，表明高Hcy 抑制血管损伤后内皮细胞的修复，HHcy促进平滑肌细胞增殖和抑制内皮修复是其致病机制，提示高同型半胱氨酸血症可能是血管成形术后再狭窄发生的重要的危险因素之一[20]。

2 同型半胱氨酸与心血管疾病之间的临床相关性研究

目前对HHcy与早期颈动脉粥样斑块之间的关系仍有争议，Chengguo Liu等对针对中国舟山中年人群进行的横断面研究表面提示同型半胱氨酸水平的增加与中国中年人早期颈动脉粥样硬化之间并无相关性，但HHcy男性人群男更容易导致颈动脉内膜中层厚度与颈动脉斑块的增加[21]。患者血清同型半胱氨酸水平升高与颈动脉内-中膜厚度呈正相关[22]，高Hcy可促进斑块的发生，且软斑发生率高，同时高Hcy可促进斑块内新生血管的形成，增加动脉不稳定斑块的发生风险[23]。入院时血清同型半胱氨酸水平与冠心病的严重程度有关[24]，冠心病患者随着病情加重Hcy 水平逐渐升高，活动性病变者Hcy水平高于稳定性病变者，Hcy对冠状动脉不稳定病变及危险度分层有一定的预测价值[25]。Hcy 水平与急性心肌梗死（AMI）患者冠脉病变支数、狭窄程度与其正相关，三支病变Hcy 水平＞ 双支病变Hcy 水平＞ 单支病变Hcy 水平，随着患者血浆Hcy 水平越高，AMI 组冠状动脉病变支数增加、冠脉狭窄程度也较重[26]。

3 高同型半胱氨酸血症相关治疗研究

Chan等研究表明在HHcy小鼠模型中，运动干预可通过激活SIRT1和降低氧化应激反应，抑制hhcy诱导的细胞凋亡、预防动脉粥样硬化的发展[27]，H2S供体能显著降低合并高同型半胱氨酸血症动脉粥样硬化小鼠的粥样硬化斑块面积、巨噬细胞浸润、血清同型半胱氨酸水平，H2S供体化合物可作为HHcy新的治疗思路[28]。Yi Fu等研究发现颗粒蛋白前体（Progranulin，PGRN）在hHcys小鼠模型的肾脏、心脏中是显著降低的，hHcys导致PGRN基因缺失的小鼠出现严重的心肾损伤，表现为大量尿白蛋白，严重的肾脏形态学损伤与心室重构等，使用rPGRN治疗能够促进受损心脏肾脏的恢复。研究表明PGRN对肾小球内皮细胞损、人心肌微血管内皮细胞伤有保护作用，提示 PGRN有潜在临床应用价值[29]。

精氨酸配方（L-arginine-based multi ingredient product，AbMIP）含碧萝芷，精氨酸，叶酸，维生素B6和维生素B12为主要活性成分，能够改善HHcy轻中度高血压患者内皮功能，降低同型半胱氨酸水平，AbMIP能够使HHcy患者的早期心血管疾病获益[30]。You Peng等通过老年CHF合并HHcy患者研究表明，在常规治疗基础上，与阿托伐他汀或者叶酸治比较，阿托伐他汀联合叶酸治疗更加能提高患者6分钟步行试验，使降低患者血清Hcy和NT-proBNP水平，降低患者LVPWT、LVEDD水平，提高患者IVST、E/A比值、LVEF，表明阿托伐他汀联合叶酸治疗可改善的老年CHF合并HHcy患者心功能，并且抑制其心室重构心[31]。

DE-SHAN LIU研究组前期报道大蒜素可明显降低HHcy大鼠血清Hcy水平，减轻Hcy对内皮细胞的损伤[32]，进一步通过临床研究发现大蒜素可降低HHcy冠心病患者颈动脉中层厚度、血脂、血同型半胱氨酸水平等[33]。LI-HONG QIU等研究表明黄芪及其提取物对慢性HHcy大鼠的血管具有保护作用，黄芪萃取液（total extract of AM，TEA）及黄芪皂苷（ASP）可通过增加腹主动脉NO含量和NO合酶活性，控制血压、改善HHcy诱导的内皮依赖性血管舒张功能，通过降低了过氧化氢和超氧阴离子的积累，减轻了HHcy对大鼠超氧歧化酶和过氧化氢酶活性的抑制作用。此外，黄芪萃取液及黄芪皂苷还能降低HHcy诱导的基质金属蛋白酶（MMP）-2和-9浓度的增加。然而，黄芪总黄酮（ATF）和黄芪多糖（APS）没有观察到类似的效果。总之，黄芪萃取液及黄芪皂苷对血管疾病有益，其作用可能与抗氧化作用、MMPs活性和内皮功能障碍有关[34]。

4 结论

目前Hcy与心血管疾病间虽然开展了很多研究，具体致病机制尚不明确。临床上一些降低Hcy的治疗方案并没有给患者带来确切临床获益，可能是治疗所产生的益处没有在进展期动脉粥样硬化中体现出来[35]，并且血液中Hcy的降低并不能反映细胞内Hcy的真实情况，同时HHcy触发血管损伤效应可能会通过表观遗传效应持续存在。随着中药现代化研究的推进，中药治疗可能给患者带来新的契机。