振幅整合脑电图在新生儿脑损伤中的临床应用进展

李兆杭，梁玉美

(右江民族医学院附属医院新生儿科，广西 百色 533000)

0 引言

新生儿脑损伤(neonatal brain injury，NBI)是指新生儿因各种原因导致的非进行性脑损伤，包括先天性脑发育不全、脑性瘫痪及中枢神经系统功能障碍。新生儿脑损伤患儿极易出现神经发育异常，发生严重的脑损伤可存在导致永久性神经系统后遗症的潜在风险。如脑性瘫痪、精神发育迟滞、听力和视力损害、认知障碍等神经系统后遗症[1]，是新生儿近期死亡和远期致残的重要原因之一。严重的新生儿脑损伤可直接造成新生儿死亡[2-3]。

据统计，足月出生新生儿的脑损伤发生率达1‰～6‰，其中约20%的脑损伤新生儿死亡，25%的脑损伤新生儿会遗留永久性的运动或认知功能障碍[4]。可见了解新生儿大脑发育情况，早期识别脑损伤，准确评估脑损伤程度，是目前围产医学的研究热点。振幅整合脑电图(amplitude-integrated EEG，aEEG)自20世纪60年代开始应用于临床脑功能监测以来，在欧美国家重症监护病房成为常规的监测手段，在新生儿脑损伤及预后评估、代谢性脑病、惊厥的诊断等评估方面有着重要作用。因此，对于存在发生脑损伤高危因素的新生儿应及时进行脑功能监测，尽早发现脑损伤，评价脑功能状况及脑损伤严重程度，启动个性化的干预措施，改善脑损伤新生儿预后。积极有效的治疗对于提高此类新生儿的远期生存质量至关重要。本文就aEEG在新生儿脑损伤中的临床应用进展做一综述。

1 振幅整合脑电图(aEEG)和新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)

1.1 aEEG在HIE诊断及预后评估中的应用价值

围生期缺氧缺血是引起全球新生儿死亡的第三大原因，占总死亡的23%[4]。目前，在许多新生儿重症监护病房中，aEEG已作为患儿日常临床监测的一部分。在过去十年中，医务人员日渐认识到aEEG是新生儿连续脑功能评估的方法，其中一个原因是即使在出生后1h内，早期的脑电背景活动模式的变化对预测窒息足月儿的结局有很高的敏感度。常规应用aEEG监测可以早期识别并评估HIE新生儿脑损伤的严重程度、筛选合适的病例进行干预、综合病情判断预后[5-6]。aEEG是通过1～2个通道的脑电图记录，数据经过滤压缩后得到的脑电活动在一段时间内的趋势和变化。可以连续监测脑功能，有操作简单、受外界干扰少、图形直观、易于分析判断，且可长时间连续监测的特点。2013年美国临床神经生理学学会(ACNS)出版的指南规范新生儿连续脑电图监测的脑电图术语和分级，目前广为采用[7]。

围产期各个阶段均可发生缺氧缺血性损伤，急性缺氧损伤期间以及随后的时间，会抑制脑皮质功能，其程度及持续时间与损伤的严重程度及预后有关[8-9]。Korotchikova[10]等人对健康足月新生儿进行aEEG监测，发现正常新生儿脑电图主要特点是存在良好的睡眠-觉醒周期，并且aEEG背景活动与神经系统的评估结果有较好的一致性。而对于HIE患儿，其脑损伤的临床表现出现较晚，甚至无典型临床表现，因此对围产期出现窒息的新生儿及早进行aEEG监测，有助于早期发现脑损伤，为早期合理干预提供依据。有研究表明aEEG在新生儿缺氧缺血性损伤早期可通过背景活动(background)、痫性活动(seizure activity，SA)、睡眠觉醒周期(sleepwakecycling，SWC)对患儿脑电图进行评价来预测预后[11]。

在一项关于aEEG在新生儿脑损伤的回顾性研究中发现，出生后36小时内出现SWC可预示良好的神经发育结果[12]。Seonkyeong Rhie等[13]选择具有围产期窒息高危因素的新生儿进行aEEG监测，同时进行颅脑超声或头颅磁共振检查，并根据是否发现严重脑损伤将患儿分为两组：实验组(发现严重的脑损伤病变，如高度脑室内出血、脑梗塞或脑白质损伤)和对照组(无明显脑损伤)。比较两组患儿出生后出现成熟SWC时间，实验组出现成熟SWC时间明显长于对照组，并且前者在影像学中可见脑损伤的例数及严重程度大于后者，提示成熟SWC出现时间早晚与影像检查结果有很强的相关性，故生后早期的aEEG监测可预测HIE的发生。而国内的相关研究结果表明，当胎龄大于37周时，新生儿才会有发育成熟的SWC，aEEG最早可在胎龄27周时开始监测到未成熟的SWC[14]。马娟等[15]应用 aEEG 分析不同胎龄新生儿脑发育成熟度的发育规律，发现窒息的新生儿aEEG大多不连续，SWC成熟度低于正常新生儿，表明aEEG可以通过SWC的连续性判断新生儿脑成熟度，评价脑功能状态。综合国内外的研究表明，SWC是一项评价新生儿脑损伤的重要指标。

另外有研究对68例窒息新生儿分别于生后3h和6h行aEEG监测，发现aEEG异常背景活动对不良预后的预测价值，其灵敏度分别为85%和91%，特异度分别为77%和86%，阳性预测值分别为78%和86%，阴性预测值分别为84%和96%，说明aEEG结合神经系统检查可提高窒息所致脑损伤预测严重程度的准确率[16]。Shalak等[17]进行一项关于aEEG对新生儿HIE预后评估的价值的回顾性分析数据表明：在出生后72小时内的aEEG背景活动记录对HIE患儿不良预后具有很强的预测价值。

1.2 aEEG评价亚低温疗法治疗HIE的临床疗效价值

如今，围产期HIE是新生儿早期死亡和永久性重大残疾的重要原因，亚低温疗法(hypothermia treatment，HT)目前仍是国内外公认有效的神经保护治疗的方法，该疗法具有治疗时间窗，动物模型时间窗为6～15h，在新生儿中时间窗更短(约6h)[18-19]。

尽早行aEEG监测有助于医生早期发现中、重度HIE患儿，个性化启动HT，既有利于筛选出那些最可能受益于特殊神经保护措施的新生儿，又可以避免过度治疗。但aEEG异常并不能作为新生儿HIE是否需要干预的唯一标准，aEEG结合神经系统临床评估才能筛选出更符合HT的患儿[20,21]。随着HT的普及，aEEG在围产期管理和预后价值的临床评估具有重要意义[22]。

有相关研究表明[25]，未使用HT治疗HIE的患儿，在出生后3-6h内记录aEEG，异常的aEEG背景活动是不良预后的表现，而aEEG的脑电活动和临床检查相结合比任何一种单独参数更具有预测性。

一项系统性回顾分析表明[26]，在出生后72小时内记录的aEEG的背景活动对HIE治疗或未治疗的婴儿有很强的预测价值，在生后的48小时内，即使是在接受HT时，低振幅的异常脑电波是预示神经发育或预后极差的表现[27-29]。然而，在低体温的最初几个小时内，无明显连续的异常活动脑电波形或微量发作可能预示良好的预后，除此之外，不连续的背景活动也是一个重要的预后指标[30]。如果脑功能监测异常背景活动，则发生后遗症的可能性极高。PPV与不连续的重要性和非常低的幅度有关。为了研究使用aEEG评估脑病严重程度作为亚低温治疗的纳入标准是否能更好地诊断HIE，并评估aEEG和MRI诊断的相关性，研究发现，可通过aEEG筛选监测到早期出现中度、重度抑制背景活动的患儿进行亚低温治疗，使得其预后得到明显改善[31]。

1.3 aEEG联合近红外光谱(NIRS)对评估HIE预后价值的研究进展

使器官组织保持良好的氧合状态是进行新陈代谢提供能量的前提条件，氧合状态是重要的生命指标，常用的检测方式有血气分析和经皮氧饱和度监测，但二者仅是测量血液中的氧分压和肢端的小动脉血氧饱和度，并不是器官组织的含氧情况。直接监测器官组织的氧合情况技术主要是近红外光谱测定技术[32]。近年来，aEEG对新生儿HIE预后的预测研究显著，但关于aEEG和近红外光谱(NIRS)联合用于HIE预后预测的数据很少发表，Goeral[33]对aEEG和NIRS在生命的第一个102小时内进行了磁共振成像的前瞻性研究。结果发现，NIRS是短期预后的重要预测指标。两种方法的联合应用提高了预测能力。在亚低温治疗18到60小时之间观察到最高的预测能力。

Lemmers[34]类似研究表明aEEG和NIRS的监测参数可能有助于确定患儿是否适合进行亚低温治疗法的研究或冷却和(或)复温持续时间的修改。

2 aEEG在早产儿脑功能临床监测的价值

早产儿对于感染、缺氧、缺血、炎症的刺激敏感度较高，所以其所面临的脑损伤发生风险亦较高，情况严重时甚至会威胁早产儿生命安全[35-38]。Burdejalov等[39]对30例胎龄 24～39周的婴儿进行研究，创建一个评分系统以评估脑的成熟度，评估aEEG的连续性、周期性SWC变化及下边界和宽带的振幅，总分0～13分，发现总分与胎龄(gestation alage，GA)和孕后龄(post conception alage，PCA)有非常好的相关性。

早产儿aEEG与胎龄密切相关。随着GA增加，aEEG连续背景活动逐渐增加，不连续背景活动逐渐减少，睡眠周期(SWC)从无到有，再到逐渐成熟，下界振幅逐渐增加，带宽逐渐变窄，早产儿在足月37～38周时，aEEG均为连续电压及成熟睡眠周期，下边界振幅为5～10μV，波谱带宽度＜15μV[40-42]。连续性作为评价脑成熟的敏感指标之一。评分随着胎龄的增加而增加。Olischar等[43]对胎龄＜30周的正常早产儿脑成熟度研究得出同样的结果，与非重度脑损伤组早产儿aEEG连续性评分一致，睡眠觉醒周期的维持是由下丘脑-苍白球环路及与之密切相关的脑皮层神经元电活动共同参与的，其建立体现了脑功能的完整性，也是评价脑功能的指标之一[44]。Klebermass等[45]分析98例出生胎龄＜30周未合并脑损伤早产儿生后早期aEEG图形，发现睡眠觉醒周期最早出现在胎龄23周的早产儿，Burdjalov等[39]发现睡眠觉醒周期的出现与胎龄明显相关，睡眠觉醒周期评分随着胎龄增加而增高。下边界振幅随着胎龄增加而增加已经被更多证据所证明，那么带宽作为aEEG图形上、下界电压的差值，同样随着胎龄的增加，aEEG的下界电压逐渐升高而上界电压逐渐降低，带宽逐渐变窄，即下边界振幅、带宽评分随着胎龄逐渐增加。aEEG总评分作为其他各参数评分的总和，同样随着胎龄的增长而增加。且总评分可更好地反映早产儿脑成熟度的变化。

3 aEEG和新生儿惊厥

惊厥是新生儿神经系统疾病常见的症状，主要原因是大脑神经元兴奋性过高，易产生异常的突发性异常放电。国内报道在住院新生儿中惊厥发生率为4.5%～14.5%，早产儿惊厥发生率更高(8.6%～27.4%)。新生儿惊厥的诊断和监测是一项艰巨的挑战，许多可疑的临床惊厥发作与脑电图异常波形无关，而一些脑电图监测到的惊厥波形与临床发作无关。视频脑电图(Video electroencephalogram，VEEG)是惊厥监测的黄金标准，但局限性在于目前国内拥有所需资源、掌握专业知识的医疗单位较少，且不可能随时提供辅助支持[46]。

有脑功能障碍风险的新生儿，如急性脑损伤或脑发育障碍的新生儿，通常患有脑病和惊厥。常规脑电图监测可通过识别具有预测意义的脑电图背景模式和准确诊断惊厥发作和非惊厥发作性事件，来加强对这些高危患者的护理。新生儿惊厥发作通常是亚临床的，并且异常的新生儿运动通常不是惊厥发作的结果。振幅整合脑电图对有经验的人来说是一个有用的监测工具，aEEG能够床旁化、图形直观、 便于长时间连续监测，经过适当培训，新生儿医护人员可直接在床旁判读，更有优势[47-48]。

侯新琳等[49]通过对32例新生儿惊厥患儿同一天行aEEG和视频脑电图(video electroencephalogram，VEEG)对比研究发现，在VEEG监测中发现有惊厥发作者，在aEEG中亦均监测到，且敏感性达100%；VEEG表现为发作间期放电者，应用aEEG监测的敏感性为87%，特异性和阳性预测值均为100%，阴性预测值为80%。由此可见aEEG对新生儿惊厥监测的敏感性和特异性比较理想。因此对于高危患儿尽早进行脑功能监测，正确判断新生儿惊厥及治疗效果是必要的。Kadivar等[50]的研究表明，aEEG是一种简单有效的筛选工具，用于识别需要行cEEG的新生儿。aEEG可能与心脏听诊相似，是一种实时简单的方法，而cEEG可能与超声心动图相似，是一种只能间歇使用的方法，需要专业医生来诊断结果。国外学者目前正在互补使用这两种技术，在床旁立即监测aEEG，并由专门技术人员替换为cEEG，使得在不同的情况下做出最佳的监护选择。因而推荐将aEEG作为如心电监护仪监测心电活动一样成为监测脑电活动的一种床旁监护设备，任何时候出现对aEEG的结果或判断有疑惑或困难时，都应及时行cEEG检查，或寻求其他的可替代方法。

新生儿重症监护室(NICU)患儿的脑监测，无论是使用常规脑电图还是aEEG，都是准确检测惊厥发作的关键。惊厥发作的治疗非常重要，越来越多的证据表明，惊厥发作除了可能的病因外，还会损害大脑。及时的治疗已被证明可以减轻惊厥发作的负担，并有可能改善惊厥引起的损害。脑电监测也为临床医生提供早期预后指标。近年来常规使用aEEG连续监测新生儿脑电图、检测惊厥发作和评估HIE严重程度，这为NICU在不久的将来提供实时决策支持提供了前提[51]。

4 aEEG用于其他脑损伤高危儿的监护

缺氧缺血是导致新生儿脑损伤最常见的高危因素，此外重症感染、高胆红素血症、低血糖、遗传代谢疾病、脑发育异常等也可导致脑损伤。有病例报道，aEEG异常与脑膜炎、代谢疾病、低血糖症和气胸有关的脑功能严重恶化有关[52]。因此，aEEG可用于这些脑损伤高危儿的监护。对高胆红素血症患儿的监测发现，急性高胆红素血症患儿的aEEG图形异常，表现为脑电活动受抑制、周期性不成熟或缺乏，中度以上的高胆红素血症早产儿aEEG即表现为抑制图形，提示脑电活动受到抑制。对低血糖新生儿的研究并没有发现aEEG异常。Kadivar[53]等收集了30例患有遗传代谢疾病患儿aEEG结果，70%的病例有异常的aEEG背景模式，60%的病例有癫痫活动。患有能量代谢障碍、高氨血症和有机氨基酸血症的患者通常在aEEG中表现出明显的惊厥发作。相比之下，过氧化物酶体障碍患者的aEEG并未显示出明显背景活动异常。患有非酮症高血糖症的婴儿的脑电图表现出“高频爆发抑制模式”的模式。

5 总结

综上所述，aEEG近年来在国内外已经进行了深入的多方面的研究，鉴于新生儿 脑损伤发生的原因和症状变化，将来aEEG可能作为神经系统监测，为疑似新生儿脑损伤患儿提供常规床旁监测，同时应寻找特异性生化指标以早期判断病情，对脑损伤的治疗有重要临床意义。在众多的脑损伤生物标志物中，S100β蛋白、NSE、LDH 已经被众多临床工作者采纳，尤其是NSE、LDH 水平监测，开展的更早，技术更为成熟[54]。

近年来，越来越多的医生开始将 S100β蛋白应用于脑损伤的临床评估。UCH-L1、GFAP、Tau蛋白、激活素A、NGAL和pGSN等其他生物标志物目前尚处于研究阶段，有待取得重大进展。理想的生物标志物应该能在有脑损伤高风险的患儿中被早期识别且具有较高的敏感度。尽早诊断可能会获得更大的治疗窗口，并改善脑损伤新生儿的预后[55]。

NIRS作为床旁、无创、实时地监测氧脑饱和度(rSO2)，从而预测危重患儿的近期或远期预后，有不可替代的临床价值，以后发展方向将是NIRS、振幅整合脑电图(aEEG)、MRI、超声检查及生物标志物等共同应用[56]，从而综合评估相应器官的功能状态，而更好地为临床工作进行引导。