脑出血的内科治疗进展

陈晓玲，余巨明，黄泗霖

（1.川北医学院附属医院神经内科，四川 南充 637000；2.三台县人民医院神经内科，四川 绵阳 621000）

0 引言

脑出血(intracerebral hemorrhage, ICH)是指非外伤性脑实质内出血，约占我国脑卒中的18.8%~47.6%[1]，发病率高，急性期病死率为30%~40%[2]。并且不容乐观的是，中国国家卒中登记研究(China National Stroke Registry, CNSR)显示，46%的ICH住院患者在发病1年时死亡或严重残疾[3]。除外科手术外，脑出血的内科治疗尚无特效药物。

1 一般治疗

1.1 病情监测

脑出血早期病情具有不稳定性，急性期血肿扩大最常发生在脑出血最初的24h内，尤其是6h超急性期，而一般情况下血肿的扩大与早期神经功能缺损及预后密切相关[4]。因此，急性脑出血应常规予以持续心电监测、指脉氧监测，并积极进行神经系统评估。脑出血患者应尽早完善心电图，持续心电监测24h及以上，避免或谨慎使用可加重心脏负担或诱发严重心律失常的药物。

1.2 呼吸及吸氧

急性脑损伤患者长时间的低氧状态可能会导致大脑继发性损伤， 脑出血患者的氧饱和度需维持在94%以上，严重呼吸功能障碍者必要时行气管插管、气管切开、呼吸机辅助呼吸等气道支持[5]。

2 镇静及镇痛

脑出血患者由于出血挤压正常脑组织、颅内压升高，故常有头痛症状，加上一些医源性的不良刺激等因素，导致氧耗量增加、过度应激反应、血压波动大、颅内压异常升高，甚至血肿扩大、再出血、神经功能恶化等不良后果[6]。短期合理的镇静镇痛可以减轻患者头痛症状带来的痛苦，也可以帮助更好的控制血压、降低再出血率、预防脑疝形成。神经重症患者使用镇静剂也有坏处，如神经预测准确性降低、低血压导致脑低灌注，应权衡利弊。

3 血压

在脑出血的早期，多数患者血压明显升高，而血压升高（大于180mmHg）与血肿扩大和预后不良密切相关[7]。INTERACT2得出强化降压治疗不能改变死亡率及严重致残率，收缩压变异性越大，预后越差[8]。目前对于脑出血强化降压后的脑血流灌注是否受影响的看法尚不完全一致，有研究结果[9]显示，过快、过低的降血压会使脑血流自动调节功能严重损害，最终导致脑血流灌注不足，发生脑缺血事件和神经功能恶化。

4 血糖

大多数研究表明，脑出血患者血糖存在应激性升高，其死亡率和致残率明显高于血糖正常的患者[10]。有研究[11]表明，入院血糖水平可独立预测斑点征，而斑点征与早期血肿扩大有关。血糖水平作为可控制因素，脑出血患者可将血糖控制在7.8~10.0 mmol/L[12]，且需注意血糖的变异性，积极评估糖尿病诊断条件。

5 止血

重组Ⅶa因子(recombinant factor Ⅶa, rFⅦa)的Ⅲ期临床试验[13]结果表明，脑出血发病后4h内使用rFⅦa 24h内出血量减少，但不能改善临床预后，且严重动脉栓塞不良事件明显增多。中国脑出血诊治指南(2019)[12]指出，关于rFⅦa治疗脑出血的疗效尚不明确，且可能增加血栓栓塞事件的发生率，故不推荐常规使用，同时指出特定的脑出血亚组是否可能获益有待研究。

近年来研究[14]结果显示，急性期短时间应用氨基己酸可降低动脉瘤破裂引起蛛网膜下腔出血的再出血率，且无明显的缺血性事件和血栓并发症。Piriyawat等[15]的临床研究发现，氨基己酸并不能有效减少血肿扩大的发生，可能是错过了氨基己酸治疗脑出血的最佳时间窗。TICH-2研究[16]结果显示，脑出血使用氨甲环酸，第7天时死亡率及血肿扩大的发生率较低，但并不能改善90天时的主要结局。一项研究[17]与上述结果不同，脑出血使用氨甲环酸可明显改善90天时转归，未发现静脉血栓栓塞、缺血事件和癫痫发作等不良事件。氨甲环酸治疗脑出血安全性高且价格低廉，是阻止早期血肿扩大的可选治疗方案[18]，但其长期获益尚不确切，仍需大量的临床研究。

血凝酶具有类凝血激酶样作用，在完整无破损的血管内无促进血小板聚集的作用，也不激活血管内纤维蛋白稳定因子(因子ⅩⅢ)，因此血凝酶不会增加血栓形成或弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)的发生风险。相关研究结果[19]显示，脑出血患者采用围手术期血凝酶治疗，可明显促进血肿腔内残余积血量的减少，改善近远期疗效，且不影响血小板、凝血功能和肝肾功能，具有较高的药物安全性。一项研究[20]结果显示，院前急救使用血凝酶比氨甲环酸的止血效果更好，更能改善患者神经功能预后，且未增加血栓栓塞事件的发生风险。

6 药物相关性脑出血的特异性治疗

6.1 口服抗凝药(oral anticoagulants, OACs)相关脑出血

华法林是应用最广泛的口服抗凝药物，其引起的华法林相关脑出血(Warfarin-associated intracerebral hemorrhage,WICH)的血肿扩大发生率很高，死亡率可达42.3%~67%[21]。对于这种类型脑出血患者的治疗，刘彬彬[22]等结合相关文献总结治疗经验，在非必须急诊手术情况下，首先需积极改善凝血功能；在必须急诊手术情况下除使用维生素K拮抗剂(vitamin K antagonists, VKA )，还可使用浓缩凝血酶复合物(prothrombin complex concentrate, PCC)或新鲜冰冻血浆迅速改善低凝状态。凝血酶抑制剂达比加群、直接Ⅹa因子抑制剂利伐沙班均属于直接口服抗凝药物(direct oral anticoagulants, DOACs)，半衰期较短，范围从5h到15h不等[23]。针对以上两种新型口服抗凝药物的特异性解毒药已经问世[24,25]，单克隆抗体片段伊达珠单抗(Idarucizumab)和改良的重组人FXA(XA因子)诱饵蛋白Andexanet Alfa分别与达比加群和利伐沙班具有高亲和力，能够在给药数min内逆转患者的凝血活性。

6.2 抗血小板药物相关脑出血

口服抗血小板药物常用的TXA2抑制剂阿司匹林，P2Y12受体拮抗剂包括噻吩吡啶类氯吡格雷和非噻吩吡啶类替格瑞洛，磷酸二酯酶抑制剂，如双嘧达莫、西洛他唑，其他临床常用的抗血小板药物还有糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂，如替罗非班、依替非巴肽、阿昔单抗，以上都是可逆性抗血小板药物，停药较短时间血小板功能可恢复正常[26]。对于该类药物凝血功能障碍的脑出血，立即停药的基础上，输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀和新鲜血小板都能有效纠正凝血功能。另有研究表明，醋酸去氨加压素(desmopressin acetate, DDAVP)可改善TXA2抑制剂和腺苷二磷酸受体抑制剂相关的血小板功能。随着替格瑞洛的广泛应用，其拮抗剂应运而生，MEDI2452在实验猪肝切片模型中已被证明能减少替格瑞洛引起的出血[27]，在未来将成为替格瑞洛的特效解毒剂。目前可获得的不可逆性抗血小板药物PAR-1拮抗剂vorapaxar，其半衰期可达8d，输注新鲜血小板也会很快被抑制。

6.3 肝素相关脑出血

临床常用的肝素有普通肝素(unfractionated heparin,UFH)，低分子肝素(1ow-molecular weight hepafin, LMWH)如那曲肝素，戊多糖(pentasaccharides)如磺达肝素。肝素相关脑出血可使用鱼精蛋白[28]逆转凝血活性，视情况可予以活化的凝血酶原复合物(activated prothrombin complex concentrates,APCC)和rFVⅡa治疗[29]。

6.4 溶栓治疗相关脑出血

急性缺血性脑卒中发病4.5h内的主要治疗手段是静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen, rt-PA)，其通过降解纤维蛋白起到溶栓和抗凝的作用。在接受rt-PA治疗的患者中，大约有5%的患者会出现低纤维蛋白原血症，这已被认定是出血的一个重要危险因素[30]。有研究发现，浓缩纤维蛋白原是恢复卒中患者rt-PA治疗后低纤维蛋白原水平的一种替代治疗方案[31]。

7 并发症的治疗

7.1 脑水肿和颅内高压

脑出血后血肿周围开始逐渐出现水肿，最常用的就是甘露醇，但是近年来有学者认为，甘露醇因分子小可透过脑出血受损的血脑屏障，长期使用可加重局部水肿，形成颅内压“反跳”现象[32]。近些年来，高渗盐水的降颅压作用被逐渐重视起来，有研究发现不同浓度的高渗盐水不仅能够有效地降低颅内压，而且可能更安全[33]。

7.2 癫痫

脑出血后的任何阶段都可以出现癫痫发作，发病7天内为早发癫痫，发病7天后为晚发癫痫。对于脑出血后癫痫是否需要长期使用抗癫痫药物，国内外观点尚不一致。2019年《中国脑出血诊治指南》[12]推荐早发癫痫3-6个月正规抗癫痫治疗，晚发癫痫与其他癫痫治疗原则相同。

8 结语

综上所述，脑出血是高致残率和高死亡率的疾病，在外科治疗手段以外，内科治疗必不可少。随着对脑出血病因和发病机制的认识加深，相对应的治疗越来越完善，以最大程度提高脑出血患者的生存率和生活质量。