子痫前期病因学研究进展

刘静艳，吴路路，张如梦，李亚茜，万大地，冯静*

（1.河北省人民医院妇产科,河北 石家庄 050051；2.华北理工大学研究生院，河北 唐山 063210）

0 引言

子痫前期（Preelampsia，PE）是妊娠期高血压疾病的一种。据估计，全球子痫前期的发病率约为2%-8%[1]。子痫前期孕妇可能会发生肺水肿、子痫、脑损伤等多脏器功能障碍甚至死亡，胎儿可能出现胎盘早剥、胎儿生长受限（FGR）、早产、胎死宫内等[2]。同时，子痫前期的发生发展也会影响母婴的远期预后。

1 子痫前期的分型

1.1 PE分型

国际妊娠高血压研究学会（ISSHP）将子痫前期定义为妊娠20周后发生的高血压（收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg）伴有以下任意一项：蛋白尿或心、肺、肝、肾等重要器官，或血液系统、神经系统、消化系统的异常改变，胎盘-胎儿受到累及等[2]。美国妇产科医师学会及ISSHP指出，不再使用“重度”和“轻度”将PE分类，因为任何程度的子痫前期都可能导致严重不良预后[2]。目前PE根据发病的时间分为两种亚型：（1）早发型子痫前期（early-onset preeclampsia，EOPE），妊娠 34周之前诊断。（2）迟发型子痫前期（late-onset preeclampsia，LOPE），妊娠 34周之后诊断[3]。虽然EOPE和LOPE在母体症状和体征方面呈特征重叠，但它们在发病机制、临床特征、生化标志物、母婴结局、遗传风险等方面存在差异[4]。

1.2 EOPE的主要特点

EOPE的发生率占子痫前期病例的5%-20%，虽然不常见，但与新生儿的高死亡率和孕产妇严重并发症相关[5]。因此，更多的研究致力于阐明EOPE的发病机制[6]。EOPE也被称为“胎盘源性子痫前期”[3]。特点是妊娠早期细胞滋养层发育不良，导致绒毛生长受损，绒毛外滋养细胞的浅表浸润，减少了子宫螺旋动脉的转化，导致胎盘灌注不良最终发生胎盘绒毛组织梗死[7]，无绒毛的胎盘血池，纤维蛋白沉积和炎症。虽然这些胎盘病变不是子痫前期特有，但子痫前期的发生率是正常妊娠的4-7倍[8]。胎盘病变在EOPE中比在LOPE中更严重[9,10]。人们普遍认为胎盘缺氧/复氧与血管生成失衡、血管内皮细胞损伤、心血管并发症和过度炎症反应有关。子痫前期子宫胎盘缺氧/复氧触发氧化应激，增加胎盘细胞凋亡、坏死和脱落，对母胎产生不利影响[8]。故EOPE可导致子宫动脉和脐动脉血流变化[7]及严重胎儿生长受限[4]。

EOPE患者抗血管生成的可溶性fms样酪氨酸激酶1（sFlt-1）浓度升高而促血管生成的血管内皮生长因子（VEGF）和胎盘生长因子（PlGF）降低[11]。sFlt-1是VEGF和PlGF的拮抗剂。sFlt-1结合并降低了VEGF对母体内皮细胞的生物利用度，导致其内源性NO的产生减少，从而引起血管收缩；PE期间PlGF与sFlt-1结合导致PlGF降低[3,12]。SFlt1的过量产生可能源于胎盘，因为胎盘sFlt1 mRNA在PE中表达上调，而该水平在分娩后48h内下降[11]，支持EOPE的胎盘起源学说。因此，与妊娠对照组相比，患有EOPE的子痫前期妇女sflt-1/plGF比率显著升高[13,14]。

1.3 LOPE的主要特点

LOPE占子痫前期病例的80%以上，也称为“母源性子痫前期”[15]。尽管在该亚型胎盘的作用仍在争论中，但EOPE和LOPE均可发生胎盘灌注不足。而LOPE胎盘灌注不足，远不是该综合征的特征，可能是妊娠早期胎盘功能异常的结果[16,17]。LOPE中胎盘功能的缺陷意味着影响母体内皮细胞，而对胎儿的发育没有明显影响。对人脐静脉内皮的研究表明，在LOPE中2A和2B腺苷受体亚型异常信号导致胰岛素对胎盘血管的舒张功能减弱[18]。几个假说试图解释LOPE中内皮功能障碍的起源[6,18,19]。其中之一与每天约有2-3g的胎盘因子释放到母体循环中有关[16]。当母体防御系统不能清除这种凋亡的滋养细胞碎片时，滋养细胞坏死导致内皮功能障碍。但这一整个过程并不是LOPE所独有的，也可以发生在EOPE中。

Yung等[20]提出EOPE存在胎盘氧化应激，而LOPE不存在胎盘氧化应激。然而，一些研究表明，在loPE期间存在氧化应激，研究表明，LOPE存在氧化应激：（1）在LOPE的妊娠晚期，来自红细胞的体现氧化水平的硫代巴比妥物(TBARS)含量较高[21]；（2）EOPE和LOPE之间的血浆TBARS和总抗氧化能力水平无显著差异[22]；（3）在通过剖宫产术获得的胎盘中，患者的胎盘总氧化剂状态水平均显著升高，总抗氧化剂状态水平均降低[23]。此外，氧化应激是内皮功能障碍的已知原因。母体子痫前期或LOPE似乎是功能障碍的母体内皮对胎盘中氧化应激的失代偿反应[24]。血管内皮功能障碍是孕妇全身性炎症反应的一个方面，可能导致全身血管收缩，并减少血液流向多个器官，包括心脏，肾脏和大脑[25]。产妇胎盘灌注量和胎儿胎盘需求量之间逐渐失去平衡引起胎盘氧化变化，产妇对心血管疾病的易感性也可能是LOPE期间的关键事件。但是，应该考虑到LOPE的标准仅基于分娩时间（34周后），并且LOPE可能同时患有“胎盘源性子痫前期”和“母源性子痫前期”，尤其是在孕34和37周。因此，一些LOPE患者仍可能存在胎盘缺陷，导致胎盘氧化应激。这种推测得到了Yung等的研究的支持。Yung[20]等研究了许多氧化和内质网应激标志物，发现9个LOPE胎盘中有2个显示出与EOPE胎盘相似的应激曲线，一些LOPE患者仍可能存在胎盘缺陷，导致胎盘氧化应激。另一方面，研究表明，PE期间母体循环抗氧化能力的变化可能是母体内皮细胞活化的结果，这激活了母体循环中的抗氧化能力，而与胎盘无关[26]。由于不同研究之间存在这些矛盾的发现，因此在LOPE期间是否存在胎盘氧化应激，值得进一步研究。

2 子痫前期的发病机制

2.1 PE与氧化应激

尽管子痫前期涉及多种危险因素，但其具体病因仍未知。一些证据表明，胎盘和全身的氧化应激在子痫前期的发展中起着至关重要的作用[27]。氧化应激定义为活性氧（ROS）或活性氮（RNS）的生成与细胞抗氧化能力之间的不平衡[28]。ROS包括超氧化物自由基，羟基自由基和非自由基中间体，例如过氧化氢（H2O2）和单线态氧。氧化应激的潜在原因可能归因于一系列生理在怀孕期间发生变化，矿物质缺乏和氧气消耗增加，胎盘的灌注减少和缺血性再灌注导致胎盘缺氧，结果导致胎盘中包括超氧阴离子在体内的自由基合成增加[29]。在正常情况下，内皮细胞中自由基的产生相对较低。它们被主动防御系统所中和，包括化学清除剂或抗氧化剂分子，例如超氧化物歧化酶（SOD）等[29]。怀孕期间各种酶抗氧化剂和非酶抗氧化剂水平的某些变化可能会通过母体和胎儿代谢的改变而影响妊娠结局。子痫前期产生的自由基可能会增加抗氧化剂的利用。但目前尚不清楚是由于过度氧化应激和抗氧化剂不足引起的内皮功能障碍导致了子痫前期，还是由子痫前期引起的功能不当诱发了氧化应激。有证据表明氧化应激在子痫前期发作之前发生，胎盘被认为是子痫前期妇女中负责自由基生成的中央器官[30]。

在一些研究中已经研究了母体氧化应激与随后妊娠并发症的关系。尽管证据表明自由基和氧化应激可能在子痫前期中起重要作用，但并非所有研究都支持这一结论。虽然一些研究报道胎盘，红细胞或血浆中的酶促和非酶促抗氧化剂水平降低[31]，但另一些研究报告了子痫前期妇女的抗氧化剂水平升高甚至没有差异[32]。Williamson等最近的一项研究也提出抗氧化疗法在子痫前期的治疗中无效[33]。然而，由于样本量小或氧化应激标志物少，这些研究并不全面。子痫前期体内抗氧化剂水平与子痫前期的关系有待进一步研究。

2.2 PE相关的高凝状态

女性在妊娠期，尤其是妊娠后期会出现全身性高凝状态，对预防产后出血具有重要意义。PE的这种保护性高凝状态被放大，成为病理性高凝状态或形成血栓[32]。多种因素导致孕妇从生理性高凝状态过渡到PE病理性高凝状态。例如，PE患者的血液和胎盘组织中血管损伤后，启动外源性凝血的组织因子和阻止纤维蛋白溶解的纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）-1均升高，这可能是由于经历了滋养层细胞损伤缺氧-复氧的反复刺激[39]。PE患者的凝血酶生成率也增加了[40]，这通过蛋白水解促进纤维蛋白的形成并激活血小板和内皮细胞表达促凝活性[40]。与这些观察结果一致，在PE患者中检测到更多的活化血小板[44,45]，增加了循环中血小板-白细胞聚集，这是PE中血栓形成前状态的常见标志物[46]。这些血小板-白细胞聚集体可上调sFlt-1的表达，从而导致E中的内皮功能障碍和炎症[47]。最近研究显示，在孕妇的外周血中可检测到胎盘来源的细胞外囊泡（pcEVs），但在PE患者中水平明显更高[22]。这些pcEVs具有高度促凝作用，因为它们在其表面表达阴离子磷脂（如磷脂酰丝氨酸（PS）），并且与PE患者的血栓形成状态有关[22]。动物实验发现pcEV能在妊娠小鼠模型中诱发高血压和蛋白尿[21]，证实pcEVs通过暴露在其表面的PS促进凝血[21,22,49]；pcEVs表达组织因子以触发外源性凝血[49]；pcEVs激活血小板和内皮细胞释放促凝血剂胞外囊泡[21]。氧化应激可能会改变止血成分中的细胞和分子，使其发生氧化修饰，从而导致血凝状态和血栓形成前状态[49]。综上所述，这些发现表明PE是由胎盘因素启动的，并在全身促炎症和高凝状态下由母体传播，而这些状态与氧化应激密切相关。然而其氧化应激与PE的高凝状态的相关性及具体机制有待进一步验证。

3 结论

EOPE和LOPE在发病机制、临床特征、生化标志物、母婴结局、遗传风险等方面存在差异[4]。免疫失衡、氧化应激及线粒体障碍与在EOPE中更为明显，其具体机制有待进一步阐述。研究表明氧化应激可能会改变凝血因子水平导致高凝状态、血栓前状态甚至血栓形生，阐明氧化应激与PE高凝状态的关系可能为揭示PE的发病机制提供新的思路。