原发性巨块型肝癌的治疗(附2例报告)

李敏朋，俞渊，许斌，潘孟，潘壮，陈金梅

1 广西中医药大学第一附属医院，广西南宁530023；2 广西中医药大学

原发性肝癌是我国发病率第4位、死亡率第3位的常见恶性肿瘤[1]，慢性乙型肝炎病毒感染是引起肝癌发病的重要危险因素[2]。由于肝癌早期症状不明显，肿瘤进展较快，很多患者确诊肝癌时已属中晚期，错过根治性手术切除的最佳时机，预后生存期较短[3]。对于难以切除的中晚期肝癌，我国2019年版原发性肝癌诊疗规范、ESMO指南及NCCN指南[4-6]均推荐以肝脏血管性介入治疗为主的治疗方案。近年的研究发现，部分中晚期肝癌患者可以通过肝动脉灌注化疗联合靶向药物及免疫治疗等综合治疗的方法使肿瘤缩小，为根治切除创造条件，延长患者的生存时间[7-8]。本研究回顾性分析了2例肿瘤占比较大而不可直接切除的原发性巨块型肝癌患者的治疗过程，总结原发性巨块型肝癌的有效治疗方法，现报告如下。

1 临床资料

患者1，女性，50岁，因“上腹部疼痛10余天”入院。患者自诉2019年12月22日无明显诱因下出现上腹部疼痛，呈阵发性烧灼痛，无放射痛，无心慌胸闷等不适，发病后于2019年12月28日至广西桂平市人民医院就诊，实验室检查结果显示，甲胎蛋白>1 210 ng/mL、糖类抗原199(CA199)54.4 U/mL，胸部+上腹部CT平扫结果提示肝Ⅷ～Ⅴ段占位性病变，考虑为原发性巨块型肝癌。2020年1月2日，来我院门诊就诊，询问相关病史及查体后拟“原发性巨块型肝癌”收住入院。患者生命体征正常，心肺查体未发现异常，腹部平坦，腹壁静脉未见明显曲张，腹软，右上腹有压痛，无反跳痛，肝—颈静脉回流征(-)，右上腹肋弓下可触及肝脏，腹部叩诊呈鼓音，肝区叩击痛阳性，移动性浊音阴性。患者既往有慢性乙型病毒性肝炎病史20余年，口服恩替卡韦治疗。实验室检查结果显示，丙氨酸转氨酶43 U/L、天冬氨酸转氨酶117 U/L、白蛋白34.7 g/L、甲胎蛋白>2 000 ng/mL；血尿便三大常规、血生化未见明显异常。上腹部MRI平扫提示肝右前叶见大小约10.6 cm×10.1 cm×9.5 cm类圆形异常混杂信号灶，T1WI呈低信号为主，T2WI呈高信号为主。上腹部MRI增强扫描呈明显不均匀强化，动脉期强化明显，静脉期及平衡期强化减弱，见大片无强化区；门脉右支受压变窄，未见明确充盈缺损；肝实质信号欠均匀。结合患者症状体征及辅助检查，诊断为原发性巨块型肝癌、慢性乙型病毒性肝炎。

患者2，男性，55岁，因“右上腹疼痛11天”入院。患者自诉2019年11月1日无明显诱因下出现右上腹部疼痛，呈阵发性胀痛，休息后无明显缓解，无身目黄染，无发热恶寒等不适，发病后于2019年11月2日至广西南宁市第二人民医院就诊，查腹部彩超提示肝内实质性占位病变，肝癌可能。2019年11月11日，来我院门诊就诊，经诊查后拟“肝内占位性病变：原发性肝癌？”收住入院。患者否认高血压病、结核等病史，有烟酒史20余年，有食用生鱼片史。患者生命体征正常，心肺查体未发现异常，腹部膨隆，腹壁静脉不明显，腹软，腹肌不紧张，右上腹压痛，无反跳痛，肝—颈静脉回流征阴性，右侧肋弓下可触及肝脏；腹部叩诊呈鼓音，液波震颤阴性，移动性浊音阴性，肝区叩击痛阳性，肠鸣音正常。实验室检查结果显示，丙氨酸转氨酶53 U/L、天冬氨酸转氨酶40 U/L、白蛋白54.3 g/L、甲胎蛋白65.70 ng/mL、癌胚抗原7.43 ng/mL，糖类抗原125 56 U/mL，乙肝表面抗体25.09 mIU/mL、乙肝E抗体25.09 mIU/mL、乙肝核心抗体25.09 mIU/mL；血尿便常规、血生化未见明显异常。上腹部MRI平扫+增强显示，肝右叶增大，肝内见多发大小不等肿块影，较大者位于肝右叶，大小约14.9 cm×14.7 cm×12.4 cm，边界清楚，T1WI呈稍低信号，T2WI呈稍高信号，内见不规则T1WI更低信号、T2WI更高信号影，增强扫描期肿块实质部分可见强化，强化程度高于周围肝实质，内见不规则T1WI更低信号、T2WI更高信号影，增强扫描动脉期肿块实质部门可见强化，强化程度高于周围肝实质，但低于同层主动脉，内见不规则血管影；门脉期及平衡期强化略减退，略低于周围肝实质信号，内见并不规则未强化区。门脉主干及左右支未见增粗，增强未见充盈缺损影。肝内外胆道稍扩张，以肝右叶明显。胆囊大小、形态正常。结合患者症状体征及辅助检查结果，诊断为原发性巨块型肝癌、慢性乙型病毒性肝炎。

2 治疗方法及结果

患者1入院后完善相关检查，鉴于患者肝脏肿瘤占比较大，不能直接实施肿瘤根治性切除术，经多学科团队协作专家组(MDT)讨论，征求患者同意并签署相关知情同意书后，分别于1月6日、3月2日在局麻下行肝动脉灌注化疗，化疗方案为FOLFOX方案(奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)。4月20日复查上腹部MRI平扫+增强，结果显示肝右前叶见一大小约7.8 cm×7.0 cm×7.7 cm类圆形异常混杂信号灶，T1WI呈低信号为主，内见小斑片状低、稍高信号灶，T2WI呈高信号为主，边缘见环线样低信号，病灶内可见弥散受限，增强扫描边缘见斑片状明显不均匀强化灶，动脉期强化明显，静脉期及平衡期强化程度减弱，内见大片无强化区。肝S5段见一动脉期异常强化结节，大小约0.5 cm×0.4 cm，门脉期及延迟期呈低信号。门脉右支受压变窄，未见明确充盈缺损。患者经两次化疗后，肝内肿瘤较前缩小，采用三维可视化技术重建肝脏肿瘤整体形态结构(图1)，Recist疗效评价达到PR级，达到临床手术指征，于4月22日在全麻下行复杂肝癌切除术，术程顺利。术后病理诊断：(肝肿瘤)低分化肝细胞性肝癌，肿物大小约8.0 cm×7.5 cm×7.2 cm，大部分坏死，仅残存局灶癌组织，肝组织断端未见癌组织，未见明确的脉管及神经侵犯，周围肝组织脂肪变性，汇管区散在淋巴细胞浸润。术后给予调节免疫、护肝、抑制病毒复制等对症支持治疗。5月3日复查，丙氨酸转氨酶45 U/L、天冬氨酸转氨酶42 U/L、白蛋白39 g/L，血常规、电解质等未见明显异常。患者术后恢复良好，5月5日出院。

图1 患者1术前采用三维可视化技术重建的肝脏肿瘤整体形态结构

患者2入院后完善相关检查，鉴于患者肝脏肿瘤较大，不能直接实施肿瘤根治性切除术，经MDT讨论，征求患者同意并签署相关知情同意书后，分别于2019年11月15日、2019年12月16日、2020年3月2日在局麻下行肝动脉灌注化疗，化疗方案为：FOLFOX方案。2020年4月9日查上腹部MRI平扫+增强，结果显示，肝右叶增大，约13.5 cm×10.9 cm×11.3 cm，边缘分叶，T1WI呈稍低信号，T2WI呈稍高信号，内见不规则T1WI更低信号、T2WI更高信号影，增强扫描动脉期肿瘤实质部分可强化，强化程度高于周围肝实质，内见不规则血管影；门脉期及平衡期强化略减退，略低于周围肝实质信号，内见不规则未强化区，周围假包膜延迟强化，临近肝右静脉受压，分界欠清；门脉主干及左右支未见增粗，增强未见充盈缺损；肝内外胆道稍扩张，以肝右叶明显；胆囊大小、形态正常。患者经3次化疗后，肝内肿瘤较前缩小，采用三维可视化技术重建肝脏肿瘤整体形态结构(图2)，Recist疗效评价达到PR级，可行手术治疗.患者于4月15日在全麻下行复杂肝癌切除术，术程顺利。术后病理诊断：(肝肿瘤)肝组织一块，大小约17 cm×13 cm×12 cm，切面见巨大肿物，大小约13 cm×12 cm×11 cm；镜下形态结合免疫组化结果，符合中分化肝细胞性肝癌，灶状区域低分化，肿物距断端约0.2 cm，可见脉管癌栓累及但未突破被膜，周围肝组织汇管区灶状淋巴细胞浸润。术后予抗感染、护肝等对症治疗。4月26日复查，丙氨酸转氨酶52 U/L、天冬氨酸转氨酶38 U/L、白蛋白40 g/L、甲胎蛋白18.16 ng/mL；血常规、电解质未见明显异常。患者术后恢复良好，于4月27日出院。

图2 患者2术前采用三维可视化技术重建的肝脏肿瘤整体形态结构

3 讨论

研究[9-10]显示，原发性巨块型肝癌的根治性治疗措施首选外科手术切除。但由于原发性巨块型肝癌需切除较大范围的肝脏组织，患者可能因术后残余肝容积较少而出现肝功能衰竭或消化道大出血的风险，这是限制巨块型肝癌根治性切除术开展的重要因素之一[11]。自1996年BISMUTH等[12]明确提出转化降期治疗的理念以来，转化降期治疗逐渐成为中晚期肝癌综合治疗的热点。肝癌的转化降期治疗是指在临床上经过某种治疗或多种治疗的联合处理后把初始不能切除的肝癌转化为可切除，这将极大提高中晚期肝癌患者的无瘤生存期及生存率，改善患者的生存质量。针对肿瘤的转化降期治疗，方案很多，比如分子靶向药物治疗、免疫治疗、放疗、化疗以及介入治疗等[13]。由于全身化疗不良反应较大，易造成正常肝实质的损伤，对于难以切除的中晚期肝癌，国内外指南推荐应用肝脏血管性介入治疗为主的治疗方案，肝动脉灌注化疗属于肝癌的介入治疗方法之一。肝脏有肝门静脉和肝动脉的双重血供，正常肝实质的血供主要来自肝门静脉，而肝脏肿瘤的血供主要来自肝动脉，肝动脉灌注化疗通过将化疗药物经肝动脉直达肿瘤所在部位，使肿瘤暴露在较高的化疗药物浓度范围，延长药效的同时也可减少化疗药物对正常肝实质的损害。既往的随机多中心研究[8,14]表明，应用FOLFOX方案进行肝癌姑息化疗，肝动脉灌注化疗的效果明显优于全身化疗，不良反应低于全身化疗。对于转化降期治疗的近期效果，临床上多采用实体肿瘤疗效评估标准(Recist)[15]进行评判，疗效评价分为四类：①所有目标病灶消失(CR)；②病灶部分退缩，目标病灶最长径之和减少30%以上(PR)；③病灶稳定，不符合完全缓解、部分缓解和疾病进展条件(SD)；④病灶进展，目标病灶最长径之和增加20%以上或新发病灶(PD)。

本研究中的2例原发性巨块型肝癌患者，其临床表现均以右上腹疼痛为主，有慢性乙型病毒性肝炎病史，初次诊断为肝癌时，由于肿瘤在肝脏占比较大，若此时直接手术切除则会有术后残余肝组织不足、引起肝衰竭或消化道大出血风险的可能，因此经MDT讨论后，决定先予FOLFOX方案进行肝动脉灌注转化降期治疗，两例患者在经2～3周期肝动脉灌注化疗后，肿瘤体积均明显缩小，Recist疗效评价达到PR级，MDT讨论评估后，认为此时手术切除肿瘤后，患者肝衰竭及消化道大出血等风险降低，可进行手术治疗。术前先采用三维可视化技术重建肝脏肿瘤整体形态结构，采用精准个体化手术方案，设计精准明确的切除范围和路径，使剩余肝功能储备得到最大程度保留，术程顺利，术后病理肝组织断端未见癌，达到肝癌根治性切除标准，术后均恢复良好。尽管患者已行肝癌根治性切除手术，鉴于肝癌切除术后肿瘤复发转移率高达40%～70%，患者术后仍需配合抗复发、抗病毒等治疗[16]。

综上所述，本研究通过回顾分析2例巨块型肝癌患者的临床治疗过程，认为对于肿瘤占比较大而不可切除的原发性巨块型肝癌患者，采用FOLFOX方案进行肝动脉灌注化疗可使肿瘤病灶明显缩小，为下一步根治性切除治疗创造了可行条件。需注意的是，由于肝动脉灌注化疗术前化疗方案的选择以及进行手术切除的时机目前尚无统一标准，临床医生除了需要系统的评估病情，联合多学科团队专家组为患者制定个体化治疗方案外，还应在治疗的同时每月复查相关指标进行疗效评估，根据患者情况及时调整治疗方案，以延长患者生存期，提高患者的生活质量。