人胎盘片对卵巢功能减退患者体外受精-胚胎移植结局的影响

曲晓力，杨海艳，韦 静，蒋嫔娥

(柳州市工人医院、广西医科大学附属第四医院妇产科，广西 柳州 545005)

卵巢功能减退(DOR)是指40岁以前的孕龄期女性由于各种原因引起卵巢产生卵子能力减退及卵母细胞的质量下降，继而导致生育能力下降及性激素的缺乏。如果DOR合并女性不孕，诊治难度更大，往往会出现辅助生殖技术助孕应用外源性促排卵药物剂量增加和获卵数减少，进而导致周期取消率高、临床妊娠率低等不良助孕结局[1]。如何选择有效的药物改善DOR需要辅助生殖技术助孕成为生殖专家探讨的热点和难点。人胎盘片主要为健康人胎盘粉，含活性多肽，少量甾体激素，各种免疫球蛋白，另外含有人体必需的各种氨基酸、维生素和微量元素，主要用于神经衰弱、子宫发育不良、不孕症等[2-3]。人胎盘片对不孕症合并子宫内膜薄和月经失调有一定疗效[4]。前期本课题组研究[5]显示人胎盘片可降低DOR患者的基础卵泡刺激激素(FSH)和雌激素(E)，改善卵巢动脉血供，推断可能与卵泡发育、排卵、妊娠结局存在密切关系。本研究探讨人胎盘片对DOR患者体外受精-胚胎移植(IVF-ET)结局的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年7月至2019年12月在柳州市工人医院生殖医学中心接受体外受精(IVF)治疗的DOR患者180例,按治疗方法的不同分为研究组和对照组。2组患者年龄、体重指数(BMI)、不孕年限、基础FSH(bFSH)、窦卵泡计数(AFC)和抗苗勒管激素(AMH)等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般情况比较

1.2 诊断和排除标准

1)DOR诊断标准：①年龄<40岁；②有正常的月经及生育史，突然出现月经稀少，甚至闭经；③月经第2—5天查：10 U·L-140岁；②3个月内应用激素类药物治疗；③双侧卵巢或单侧卵巢切除引起的DOR；④合并心脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病、精神病；⑤患有乳腺肿瘤；⑥原因不明的阴道出血未治愈及子宫内膜增生；⑦未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效判断。

1.3 促排卵方案和IVF-ET

所有患者均采用黄体期短效长方案，于月经前7～8 d给予促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)0.05 mg·d-1降调节，第14天开始外源性Gn类药物，Gn启动量为300 U·d-1。研究组自本次月经干净口服人胎盘片(湖南一格制药有限公司，规格0.25 g)，0.75 g·次-1，2次·d-1，直至妊娠3个月停用。定期超声检测卵泡、内膜和激素水平，当1～2个主导卵泡直径≥18 mm时，当晚21：30皮下注射重组人绒毛膜促性腺激素(艾泽)250 μg，36 h后取卵，术后给予黄体支持。取卵后第3天符合条件移植卵裂期胚胎，不合符合条件冷冻胚胎。

1.4 胚胎评分标准

Ⅰ级：卵裂球大小均匀，无碎片；Ⅱ级：卵裂球大小均匀或轻度不均，碎片<20%；Ⅲ级：卵裂球大小均匀或轻度不均，碎片20%～50%；Ⅳ级：卵裂球大小不均，碎片>50%[6]。将取卵后第3天形成6～10个卵裂球，评分在Ⅰ—Ⅱ级的胚胎定义为优质胚胎，Ⅰ—Ⅲ级的胚胎为可利用胚胎。移植后第14天测血β-人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)确定是否妊娠，移植后4周超声检查确定是宫内妊娠还是宫外孕，确定临床妊娠。

1.5 观察指标

1)HCG日子宫内膜厚度(Em)、阻力指数(RI)、A型子宫内膜率。

2)Gn用药时长和总量、获卵数、优胚数、临床妊娠率(临床妊娠数/移植周期数×100%)、流产率(12周内自然流产周期数/临床妊娠周期数×100%)。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 2组HCG日Em、RI和A型子宫内膜率比较

研究组HCG日的Em和A型子宫内膜率均高于对照组，RI低于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 2组HCG日Em、RI和A型子宫内膜率比较

2.2 2组促排卵后各项指标比较

2组Gn总量、Gn时长和流产率比较差异无统计学意义(P>0.05)，研究组获卵数、优胚率和临床妊娠率高于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 2组促排卵后各项指标的比较

3 讨论

卵巢储备功能指卵巢皮质区卵泡生长发育形成可受精卵母细胞的能力、卵巢内存留卵泡的数量和质量，反映女性的生育潜能[6]。卵巢储备功能下降主要是卵子数量和质量下降，一般伴随有AMH减低、基础AFC减低、bFSH升高、基础E2升高，FSH/黄体生成激素(LH)升高等实验室结果改变[7]。DOR病因比较复杂，与患者遗传易感性、医源性、免疫与感染、环境、社会心理和生活方式及其他因素相关，少部分原因不明。DOR往往是卵巢早衰发展中的一个过程，早期发现、诊断和治疗尤为重要。女性不孕症若合并DOR需要IVF-ET助孕治疗，很容易出现卵巢低反应直接影响试管助孕结局，相较于同龄试管助孕的患者，需要付出更多的时间、应用更多的辅助药物、承受更多的经济负担和心理压力。因此DOR在辅助生殖技术中越来越受到生殖科医生关注和重视。

人胎盘在祖国医学称为“紫河车”。李时珍《本草纲目》有记载“其味咸、性温、无毒。甘能补虚，咸能入肾，性温有暖宫温肾之力”；《本草拾遗》谓其“主气血羸瘦，妇人劳损”；《本草再新》谓其“大补元气，理血分”；《刘奉五妇科经验选》谓其“为血肉有情之品、咸平兼温，入肾，补肾益精血，主治气血亏虚、五劳七伤，女子月经量少，月经不调等症”[2]。人胎盘片主要为健康人胎盘粉，含活性多肽，少量甾体激素，各种免疫球蛋白，另外含有人体必需的各种氨基酸、维生素和微量元素，主要用于神经衰弱、子宫发育不良、不孕症等治疗[2-3]。人胎盘片对不孕症合并子宫内膜薄和月经失调有一定疗效[4]。本课题组前期研究[5]表明人胎盘片可改善DOR患者的卵巢功能，可降低bFSH和E2，降低子宫内膜RI，增加Em。

本研究在前期临床研究基础上进一步探索人胎盘片对DOR不孕女性IVF-ET助孕结局的影响。本研究结果提示应用人胎盘片可提高DOR不孕患者子宫内膜的容受性，与汪茜等[8]研究结果较为一致。汪茜等[8]研究结果提示人胎盘片能有效改善多囊卵巢综合征患者克罗米芬促排卵周期的子宫内膜容受性，效果优于戊酸雌二醇，且子代安全性更好。正常的卵巢功能发挥依赖于丰富的血供和血流，若卵巢动脉血供充足，则可维持卵巢激素的正常分泌，且与卵泡发育、排卵和妊娠结局存在着密切的关系。

王田平等[9]研究证实，当卵巢血流RI升高时，血流阻力大、灌注差，会对激素的分泌产生影响，降低子宫内膜容受性，且血供不足也会对卵泡的发育造成影响。张珊珊[10]研究也指出，当RI<0.60时，妊娠率可明显提高，相反当RI升高时，妊娠率则呈下降趋势，本课题组前期研究[5]也显示人胎盘有助于降低卵巢血流阻力。本研究提示人胎盘片可以增加卵子个数，提高胚胎的质量，提高临床妊娠率，可能是通过改善卵巢血供和分泌营养卵巢因子起作用。需从分子生物学和基础研究进一步探索人胎盘片提高子宫内膜容受性和改善卵巢功能及妊娠结局的原因。

综上所述，在DOR合并不孕的患者IVF-ET助孕中应用人胎盘片改善促排卵的结局效果显著，可有效改善卵巢功能和子宫内膜容受性。