调经促孕针法治疗早发性卵巢功能不全临床观察*

杨福霞 杨卓欣 罗文舒 袁伟渠

早发性卵巢功能不全(Premature ovarian insufficiency, POI)概念由2008年美国生殖医学学会(ASRM)提出的“原发性卵巢功能不全(Primary ovarian insufficiency)”[1]发展而来。直到2016年，欧洲人类生殖与胚胎学会 (ESHRE)发表“POI处理指南”才将POI全称更改为“早发性卵巢功能不全(Premature ovarian insufficiency，POI)”[2]，并将FSH的诊断阈值(40 U/L)降为25 U/L，旨在早期发现卵巢功能不全的女性，以达到早期诊断、早期治疗的目的[3]。POI主要表现为月经异常(闭经、月经稀发或频发)、促性腺激素水平升高(FSH>25 U/L)、雌激素水平波动性下降[2，3]。当前在智能化工作生活环境下，常态手机网络熬夜、生活节奏快、晚婚晚育、缺少活动等环境压力下，女性早发性卵巢功能不全发生率明显上升，严重影响了生育力，甚至引发家庭矛盾，严重者至解体。笔者认为POI属于一种卵巢功能的状态阶段，此状态不及时干预纠正，会继续使卵巢的不可逆性损伤加重致卵巢早衰。笔者有幸前往北京中国中医科学院针灸医院“卵巢早衰专家工作室”跟师房繄恭教授学习开展应用“房氏调经促孕十三针”治疗卵巢早衰，疗效满意。笔者就POI进行临床疗效观察，具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究所有患者均来源于2017年10月—2020年4月深圳市中医院针灸科门诊。研究方案获得中国中医科学院针灸研究所伦理委员会(审批号：中科针伦2017-09-18-2)和深圳市中医院医学伦理委员会审查批准(审批号：K2019-007-01)。将符合要求的67例POI受试者按照就诊先后顺序采用中国中医科学院牵头制定的“针刺治疗早发性卵巢功能不全的国际病例注册登记研究CRF表(病例报告表，Case Report Form)”记录相关资料。将患者随机分为治疗组34例和对照组33例。

1.2 诊断标准参照 2016年发布的欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)指南：女性过早卵巢功能不全的管理(“ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency”)[2]、《妇产科学》(第八版)[3]和《早发性卵巢功能不全的激素补充治疗专家共识》[3]制定以下诊断标准：①20岁<年龄<40岁；②月经稀发或停经≥4 个月；③至少2次血清基础FSH>25 mIU/ml(2次检测间隔>4周)。

1.3 排除标准①先天性生殖器官发育异常，或子宫、双侧卵巢或双侧输卵管切除患者；②多囊卵巢综合征、高催乳素血症、高雄激素血症者、甲状腺功能减退、慢性肾上腺皮质功能减退等内分泌疾病影响排卵者；③合并严重心脑血管、肝、肾、恶性肿瘤、造血系统及精神疾病者；④拒绝签署知情同意书；⑤不能执行研究方案。

1.4 方法

1.4.1 治疗方法针灸治疗方案按照“中国针灸学会病例注册登记研究联盟早发性卵巢功能不全项目组”推广规定方案进行。针具：①针刺针：采用环球牌(苏州针灸用品有限公司生产)一次性无菌针灸针，生产版本号为：C-160630；规格有：Φ0.30 mm×40 mm；Φ0.30 mm×25 mm；Φ0.30 mm×75 mm。②电子针疗仪：采用华佗牌SDZ-2型(苏州医疗用品厂有限公司)。取穴和疗程：仰卧位穴组1：百会(GV20)、神庭(GV24)、本神(GB13)(双侧)、中脘(CV12)、天枢(ST25)(双侧)、关元(CV4)、子宫(EX-CA1)(双侧)、大赫(KI12)(双侧)、足三里(ST36)(双侧)、三阴交(SP6)(双侧)、太冲(LR3)(双侧)；俯卧位穴组2：百会(GV20)、肾俞(BL23)(双侧)、次髎(BL32)(双侧)；组1与组2仰、俯卧位轮流交替使用，首次取穴组1。其中，百会、本神、神庭穴采用环球牌(苏州针灸用品有限公司生产，生产版本号为：D-180101)一次性无菌针灸针，Φ0.30 mm×25 mm规格针灸针以15°角平刺10～15 mm，只捻转不提插；三阴交、太溪、太冲穴采用Φ0.30 mm×25 mm规格针灸针直刺1～1.5寸；次髎穴采用Φ0.30 mm×75 mm规格针灸针约呈45°角向正中线斜下刺2～2.5寸，入第2骶后孔中，使针感向会阴部传导。余穴采用Φ0.30 mm×40 mm规格针灸针直刺1～1.5寸；双侧次髎和肾俞连接华佗牌SDZ-2型电子针疗仪(苏州医疗用品厂有限公司)，选用疏密波，频率2 Hz/15 Hz，电流强度以患者耐受不痛为度。针刺操作者均为研究者本人，每次留针30 min，隔1～2 d一次(根据门诊时间)，每周3次，36次(3个月)为一个疗程，可持续治疗至患者妊娠或患者放弃针刺治疗，月经期间针刺不间断。

1.4.2 观察指标①背景资料。记录人口学资料：出生日期、身高、体质量、民族、学历、职业、就诊ID等。②E2、FSH、LH、FSH/LH水平。所有患者均于治疗前、后末次月经周期第2～3 d上午11时之前行空腹前臂静脉抽血，抽血前静坐休息15 min以上。采用电子化学发光免疫分析仪检验检验基础雌二醇(Estradiol，E2)、促卵泡生成素(Follicle stimulating hormone，FSH)、促黄体生成素(Luteinizing hormone，LH)并计算FSH/LH比值结果。月经超过2个月未至者可按照治疗前后随机进行。③血清抗苗勒管激素(AMH)和E2、FSH、LH检验同步进行，时间和方法完全相同。④窦卵泡计数(AFC)。分别于治疗前后行彩色多普勒阴道超声检查，测定并记录基础状态卵巢的窦卵泡计数(antral follicle count，AFC)的变化。⑤Kuppermann自评量表评分。所有患者均于首次治疗前、末次治疗结束时各进行Kuppermann自评量表评分1次，量表共有13项相关临床症状评分，每项症状都按病情轻重程度予0～3分评分并有症状指数，每项症状分数=症状指数×评分程度(如第三项失眠症状指数为2，评分程度为2，该项就是4分)，每个患者的13项症状评分之即为该患者Kuppermann自评量表总分。⑥焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale, SAS)评分。所有患者均于首次治疗前、末次治疗结束时分别进行填表评分，SAS表共计20个项目，每项按轻重程度分4级得分后计算标准分，公式为：标准分=总分(20项单项分值相加)×1.25以后取整数部分，病情越重，分值越高。⑦安全性评价。医师认真仔细记录针刺过程中出现的晕针、血肿、感染等不良事件，观察针刺安全性。

2 结果

2.1 背景资料本研究共计纳入55例，其中3例因严重盆腔炎症退出，3例因工作调离深圳退出，8例因时间安排不能坚持足够针灸疗程均未进行统计在内，最终实际统计人数为41例。本研究背景资料显示41例符合纳入标准的POI患者年龄集中于30岁以上(<30岁占比19.51%；30～39岁占比80.49%)，且97.56%都有生育要求，并以备孕1胎为主(占比78.05%)，其中有人工流产史者占比68.29%。说明本门诊POI患者基本为高龄备孕2胎为主。不排除伴发症状不明显，无生育要求未进行诊治者，故本统计结果不能代表研究者所在地区POI患者状况。

2.2 E2、FSH、LH、FSH/LH水平治疗后E2升高，差异有统计学意义(P<0.05)；FSH、LH、FSH/LH数值和治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 E2、FSH、LH、FSH/LH评分比较 (例，

2.3 血清抗苗勒管激素(AMH)针刺治疗后AMH值增加，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.4 窦卵泡计数(AFC)针刺治疗后基础状态AFC个数增加，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后AMH和AFC比较 (例，

2.5 Kuppermann自评量表评分治疗后Kuppermann自评量表分值对比治疗前,P<0.05，差异有统计学意义。见表3。

2.6 SAS评分治疗后SAS评分对照治疗前，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表3。

表3 2组患者Kuppermann自评量表和SAS评分比较 (例，

2.7 安全性评价针刺过程中3例患者出现腹部轻度皮下瘀青，3 d后自行逐渐消退，无特殊不适。

3 讨论

“调经促孕”针法是中国中医科学院房繄恭教授经过不断临床淬炼提取，专门针对包括早发性卵巢功能不全的卵巢功能衰减，以补益肾精、调理冲任、安养神志为治疗原则[4]的针灸穴位方案，该方案以13个穴位为主，治疗卵巢功能衰减性疾病疗效可靠，在人工辅助生殖中的促进作用得到了生殖医学专家的广泛认可和推荐，在患者中也获得了良好口碑。

本研究POI患者临床资料显示在卵巢功能的阶段性动态变化过程中的临床表现不一，本研究中患者预知和干预都是在出现“不孕”“月经失调”甚至提前“闭经”状态下才前来接受针灸治疗的，所以本研究中的患者年龄普遍偏大。

本研究结果表明调经促孕针法可升高POI患者E2水平，降低FSH、LH、FSH/LH水平，这和房繄恭课题组研究结果一致[4-8]。推测调经促孕针刺法可能通过刺激“下丘脑-垂体-卵巢轴(Hypothalamic-pituitaryovarian axis，HPOA)”实现对卵巢内分泌的调控：针刺促进E2水平升高，通过HPO轴反馈性降低了FSH、LH水平。

POI患者低雌激素水平会直接影响神经元的功能和生长，其影响在下丘脑表现为血管舒缩功能障碍，会出现诸如潮热、盗汗；在边缘系统则出现精神症状，如抑郁、情绪波动等，故本研究中针灸后POI患者Kuppermann自评量表的各项症状评分均有明显改善，和前期研究结果一致[5]。同时，本研究结果提示针刺后患者SAS表评分降低，和房繄恭教授课题组结论相同[6,8，9]。本研究绝大多数POI患者生殖压力大，在人工辅助生殖的路程中屡战屡败，承受经济心理双重压力且倍觉治疗希望渺茫，产生的焦虑、烦忧等不良心理状况和不良情绪会激活机体应急系统即下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴，从而负性影响HPOA轴进而影响生殖结局。课题研究过程中患者普遍反映针灸后睡眠明显改善、心烦紧张焦虑感等不良情绪明显减轻，这和“调经促孕”针法选取了脑部百会、神庭、本神以安神定志相关，使心静神安则肾精得养、天癸得充，从而使患者月经和妊娠得以良性改善；本研究结果提示针刺后POI患者基础状态AFC数量可有效增加，和多个研究结论一致[8-10]，且随着针刺次数的增加，AFC个数也会有正向性增加趋势[9]，但本研究未作深入统计。AFC数量近年来被作为评价卵巢储备功能的重要指标[11]，Bancsi等[12]认为，与其他预测卵巢储备功能指标相比，月经周期第3天AFC是预测卵巢反应性的最好指标。说明调经促孕十三针可提高POI患者卵巢储备能力，为提高生育能力提供最基本前提和保障，所以本研究结果显示妊娠率结果可观。窦卵泡也称窦状卵泡，为休息卵泡。窦状卵泡的数量增高意味着我们会得到许多成熟的卵泡，试管婴儿的成功怀孕率就会同向性增加。有研究推测，针刺可通过HPOA轴调控卵巢的内分泌激素促进窦卵泡的募集、选择和优势化从而提高生殖力，在以后的临床研究中可继续深入研究验证，提高临床疗效评价的可信度。

另外，本针法选用电针疏密波刺激骶尾部次髎穴，可通过持续电刺激骶神经传导有效提高卵巢的神经支配功能，神经的营养作用同样适用于神经对卵巢子宫的营养作用，从而有效促进卵巢及卵泡的营养发育，从而使患者的卵泡数量增加、卵泡趋优势发育，并会提高患者的卵泡排出能力，从而使患者生育能力得到明显改善，最终提高临床妊娠率。当然，以上推测需进一步实验数据验证支持。

综上，本研究发现针灸“调经促孕”可良性调整POI患者血清性激素水平、有效增加AFC数量并使Kuppermann自评量表和SAS量表评分得到明显良性改善，且安全性可靠，临床疗效可靠，值得临床推广。当然，本研究样本量偏少，未来研究需进一步扩充多中心、大样本的研究，设立对照组，增加随访期，并适当增加基础性机制研究以期获得更加可信的临床疗效评估证据。