肾性蛋白尿的中西医研究及治疗进展※

王 瑶 张李博 吴金鸿 刘光珍

(山西中医药大学2019级硕士研究生,山西 太原 030024)

当24 h尿蛋白定量>150 mg或尿蛋白定性实验阳性，即可称为蛋白尿[1-2]。肾小球的高滤过和(或)肾小管的低重吸收是引起蛋白尿的主要原因[3]。进行性肾功能减退及肾间质纤维化也与持续出现的尿蛋白相关[4]。由于蛋白尿对于肾脏疾病的诊断、治疗、预后有十分重大的意义，因此阐明蛋白尿的主要形成原因、关键发病机制及有效治疗措施十分重要。

1 中医学对于肾性蛋白尿的认识

1.1 中医病名 中医古代文献中未见“蛋白尿”的病名，现代医家根据尿中有大量泡沫，晨起严重且泡沫不易消散，将其归属于“尿浊”范畴。此外，尚可根据其他伴随的临床表现，如出现腰部困痛，将其归属于“腰痛”范畴；如出现神疲乏力、自汗、气短等气虚症状，将其归属于“虚劳”范畴；如出现双下肢困重水肿，眼睑憋胀不适，将其归属于“水肿”范畴；如出现尿色变深，甚或尿色鲜红，将其归属于“尿血”范畴；如出现面色口唇色黯，舌有青紫斑点，将其归属于“血瘀”范畴[5]。

1.2 中医病因病机 中医学对于蛋白尿的认识主要通过理解精微物质的产生与异常外漏来把握[6]。蛋白质不仅是人体内必需的主要营养，同时也可在各项生命活动起重要的生理作用。《素问·金匮真言论》有言：“夫精者，身之本也。”因此，中医基础理论将蛋白质看作是人体的精微物质，属于“精”的范畴。中医学认为，任何疾病的发生都离不开外感和内伤2个因素。名老中医王玉林认为，蛋白尿病机复杂，基本病机为本虚标实，本虚以肺、脾、肾三脏亏虚为主，标实多责之于风邪、湿热、血瘀、毒邪内侵[7]。

1.2.1 病机之本虚 《素问·六节脏象论》有云：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也。”《素问·水热穴论》中也有论述：“肾者，胃之关也，关门不利，故聚水而从其类也。”表明肾可藏精，肾气足，则人体精微不致外泄，能维持正常的生理功能。若肾气虚，功能减退，则脾胃后天所生之精则难以固摄，肾脏封藏失职，以致精微外泄，发为尿浊。《素问·经脉别论》云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行。”详细描述了水谷精微在人体内的运化生成过程，表明蛋白尿的外泄与肺、脾、肾三脏功能减退关系密切。

正气存内，邪不可干。李娜梅等[8]认为，肺合皮毛，外邪入侵，首先犯肺；且肺为娇脏，不耐寒热。临床上屡见由于感受外邪加重病情，导致蛋白尿增多，如肺气虚则卫外不固，易于感邪而加重病情；同时肺主通调水道，感邪后肺失宣肃，水液运化失常，发为水肿；由于五行生化，金水相生，肺气虚亦可导致肾脏闭藏功能减退，加重蛋白尿漏出。国医大师李济仁认为，肾性蛋白尿的关键在于脾肾亏虚。脾气亏虚，其一表现为升清乏源，以致蛋白下泄，下注于膀胱，发为蛋白尿；其二表现在脾虚无以制水，土不制水则湿聚水停，发为水肿。生理情况下，肾为封藏之官，肾气充盛，肾气蒸腾气化，起分清别浊之能，使清者上输，浊者下达。若肾气不足，气化乏力，无法升清降浊，闭藏精微，导致固摄失职，精微从小便泄出，发为蛋白尿[9]。聂莉芳教授认为，肾性蛋白尿多责之于脾肾两脏，以虚证多见，脾肾亏虚是其主要病机。脾虚或脾为湿困，脾不升清，则精微物质下泄于外；若为肾虚失于封藏，以致精微下注于膀胱，产生蛋白尿。再者若脾虚制化无力，或肾虚气化失权，以致水湿内停，阻滞气机，加上水湿日久，郁而化热，湿与热结，导致蛋白尿缠绵难解[10]。

1.2.2 病机之标实 风邪引起肾病的观点在《内经》中就有论述。《素问·水热穴论》:“勇而劳甚，则肾汗出，肾汗出逢于风，内不得入于脏腑，外不得越于皮肤，客于玄府，行于皮里，传为胕肿，本之于肾，名曰风水。”孟立锋等[11]观察临床中因感受风邪导致蛋白尿增多的情况多见，主要症状为泡沫尿增多，故可将泡沫尿视作感受风邪的标志，同时临床上应用祛风药可明显降低蛋白尿，也为风邪致病提供了依据。

清代医家薛生白曰:“太阴内伤，湿饮停聚，客邪再至，内外相引，故病湿热，此皆先有内伤，再感客邪。”表明湿热之邪，就恐伤肾，若逢外感，里外合邪，每可发病。叶传蕙教授在治疗肾性蛋白尿时尤其重视湿热之邪。湿乃阴邪，其性黏腻，胶着难解，若湿与热结，易下注膀胱，导致精微外泄，发为蛋白尿。叶教授认为，湿热不除，蛋白难消，故在临床上多采用清热利湿法，方药多采用三仁汤加减，临床收效甚佳[12]。孙伟教授认为，肾病大多病程较长，久则邪入血络，以致瘀血停滞，故瘀血是肾病发展后期的必然结果[13]。《素问·调经论》有言：“血气不和，百病乃变化而生。”提示在治疗上应分清病机，对证施治。李芳教授认为，不仅湿热可致瘀，五脏皆可致瘀，心气虚运血无力，肺失治节，肝失疏泄，脾不统血，均可导致气机阻滞，气停则血停，就会形成瘀血，阻碍三焦气化，水液代谢失常发为水肿[14]。《金匮要略·水气病脉证并治第十四》亦言：“血不利则为水。”故要重视活血药在治疗肾病中的重要意义。

综上所述，治疗肾性蛋白尿要标本兼治，把握虚实关系，注意顾护肺、脾、肾三脏功能，同时祛除外邪及病理产物。

1.3 中医辨证论治 傅晓骏教授[15]、马书云等[16]认为，肾性蛋白尿的病位在肺、脾、肾三脏，由于肺与脾、肾在生理功能及五行生化方面关系密切，同时，肺为华盖，邪先受之，故在治疗上需要重视顾护肺的功能，傅晓骏教授在治疗时常选用祛风药如荆芥穗、防风、紫苏叶、独活、白芷等药，轻投以开宣肺气，畅达三焦，临床可获良效。李小会教授根据《灵枢·百病始生》“风雨寒热不得虚，邪不能独伤人”，认为蛋白尿多由先天不足，后天失养，导致脾不升清，肾失固摄，精微外泄，与脾肾两脏紧密相关，又以肾虚为要。因此，在治疗上提倡同时顾护先天后天，健脾以充肾，补肾以实脾，使精微固摄有权，蛋白不致外泄。临床用药上多用党参、白术、黄芪、茯苓等补益脾气，通过后天养先天以减少蛋白尿[17]。周恩超教授认为，蛋白尿内因责之于脾肾亏虚，土虚则不制水，若逢外感，郁久化热，而成湿热；再加上糖皮质激素等药物的应用，也是肾病湿热证产生的原因。针对这种证型，周教授采用三焦辨证法，若上焦湿热多用车前草、黄芩、鱼腥草、芦根等，中焦湿热则用生薏苡仁、茯苓、泽兰等，下焦湿热可选用石韦、白花蛇舌草等[18]。师帆等[19]认为，肾性蛋白尿的发病与“久病入络”密不可分，其病机属本虚标实，肾络本虚，久病伤络，由虚致瘀，以致肾失封藏，精微外泄。在治疗上提倡虫类药的使用，用水蛭、地龙、鳖甲等益气通络，活血化瘀；用蝉蜕、僵蚕等清热利湿，解毒通络。

1.4 中成药治疗 黄葵胶囊是中药制剂，有效成分为黄蜀葵花的黄酮类化合物单体，可起到清热消肿、利湿解毒的效果。徐可等[20]研究表明，黄葵胶囊用于肾性蛋白尿湿热证可有效降低尿蛋白，并提高患者生活质量。昆仙胶囊由昆明山海棠、菟丝子、枸杞子、淫羊藿组成，现代药理研究表明昆仙胶囊具有抑制炎症、抗肿瘤、抗病原微生物、抑制免疫等多种药理作用，越来越多地用于风湿性疾病及慢性肾小球肾炎等。荆自伟等[21]通过对昆仙胶囊作用靶点的研究更加肯定了昆仙胶囊治疗肾性蛋白尿的作用。刘俊平等[22]研究表明，地黄叶总苷胶囊具有降低微血管通透性、消肿利尿、抗炎等作用，能明显降低糖尿病肾病患者尿蛋白水平，缓解肾脏炎症状态。肾复康胶囊是由槐花、益母草、白茅根、土茯苓、藿香等药物提取而成的中成药。徐章剑[23]研究表明，西药联合肾复康胶囊不仅提高了慢性肾小球肾炎患者尿蛋白转阴率，同时能降低血压及血肌酐。

2 现代医学对肾性蛋白尿的认识

蛋白尿是肾脏疾病常见的表现，一般情况下，正常人24 h尿蛋白定量<150 mg。而肾性蛋白尿的发生可总结为4个机制，主要是肾小球通透性增高引起的高滤过及肾小管功能减退导致的重吸收不足[24]。

2.1 蛋白尿的肾毒性 蛋白尿可作为独立因素加快肾脏疾病进展，造成肾功能进行性减退[4]。其一，非选择性蛋白尿可通过激活补体损伤肾小管间质，同时Morita Y等[25]研究表明，肾小管间质的损伤与补体水平相关，并可通过腹腔注射补体抑制剂降低肾小管间质的损伤；其二，肾小管内超负荷的蛋白会导致肾间质炎症及免疫事件，同时是肾脏受损的原因[26]；其三，蛋白尿中大量的血清铁会诱导形成氧自由基，可直接损伤肾小管上皮细胞[27]；最后，Mustafa A等[28]研究表明，蛋白尿会刺激肾近曲小管细胞，生成炎性脂蛋白，加剧肾脏损伤。综上所述，降低尿蛋白水平对于保护肾功能，延缓肾病进展十分必要。

2.2 蛋白尿的发生机制 现代研究认为，蛋白尿的发生有4个方面原因，分别是肾小球滤过蛋白增多、肾小管重吸收蛋白减少、血中蛋白的异常溢出、局部组织蛋白排泌到尿中[29]。

2.2.1 肾小球的高滤过 研究发现，肾小球的滤过功能与滤过膜的结构有关，若滤过膜结构异常，中、大分子量的蛋白亦可通过肾小球滤过膜，引起蛋白尿[30]。肾小球滤过膜有3层，分别是足细胞、肾小球基底膜和内皮细胞，分别参与了肾小球滤过膜的机械和电荷屏障，防止蛋白等大分子物质的外漏，其中最重要的是足细胞及其裂孔隔膜[31]。

通过研究表明，足细胞之所以作为肾小球滤过屏障中阻止大、中分子量蛋白质漏出的分子屏障，是因为其具有不同的裂孔膜蛋白，有Nephrin、Podocin、TRPC6、CD2AP、α-actinin-4等，若裂孔膜蛋白功能障碍就会造成蛋白尿的形成，以及导致裂孔膜的破坏[32]。肾小球滤过膜功能障碍，原尿中蛋白含量就会激增，近曲小管重吸收能力有限，一旦超过阈值，就导致大量蛋白尿的产生[3]。同时，有学者认为，由Ⅳ型胶原、层粘连蛋白、硫酸类肝素蛋白聚糖等物质构成的基底膜，如果分子结构障碍也可导致蛋白尿形成[33]。

2.2.2 近曲小管的低重吸收 在生理状态下，小分子量的蛋白质如多肽等仍可自由穿过肾小球的滤过膜，此时，近曲小管则会发挥重吸收作用，几乎实现对肾小球滤过的血浆蛋白100%重吸收。随着对特发性肾小管性蛋白尿(Dent病)发病机制的认识增加，发现其是由CLC-5基因突变而引起的病症[34]。只有内涵体内部为强酸环境，肾小管才可以重吸收，而CLC-5功能障碍，内部强酸环境无法实现，导致蛋白质在肾小管内无法重吸收，造成蛋白尿[35]。

2.2.3 血中小分子量蛋白异常增多导致的溢出 由于血浆中低分子量的蛋白质可自由穿过滤过膜，若溢出的蛋白质超出近曲小管的重吸收范围，就会导致蛋白尿。如肌红蛋白尿、轻链病、多发性骨髓瘤等疾病[36-37]。

2.2.4 局部组织蛋白排泌到尿中 由于局部炎性损伤、感染、肿瘤等，导致上尿路及下尿路局部组织破坏或分泌导致蛋白尿。

2.3 现代医学治疗 在诊疗时，现代医学主要采用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体Ⅱ阻滞剂(ACEI/ARB)、糖皮质激素、免疫抑制剂等。对于少量蛋白尿患者，主要为基础治疗联合使用ACEI/ARB，针对于大量蛋白尿则合用糖皮质激素及免疫抑制剂[38]。

2.3.1 ACEI和(或)ARB 肾脏局部的血管紧张素Ⅱ含量可达到体循环中的80～100倍，所以肾脏局部的肾素—血管紧张素系统(RAS)活化更应该关注，临床上治疗肾性蛋白尿主要采用ACEI或ARB，二者常联合使用。美国成人高血压治疗指南(JNC8)提出不推荐将两药联用[39]，但有研究表明，两药合用在降低尿蛋白、防止肾小球硬化、减缓肾间质纤维化及降低肾血管损伤方面较单药更为有效[40]。因此，在合用时应该关注患者的肾小球滤过率、血钾水平、肾间质疾病情况[41]。

2.3.2 糖皮质激素 在多种类型的肾脏病中都会出现蛋白尿，糖皮质激素具有抗炎、抑制免疫、抗变态反应等优点，可明显降低尿蛋白，但同时应关注糖皮质激素带来的副作用，如骨质疏松、血糖升高、产生皮疹、加重感染及向心性肥胖等[42]。周瑛等[43]研究表明，糖皮质激素联合肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)抑制剂可有效减少IgA肾病患者24 h尿蛋白定量，改善肾功能，防止复发。

2.3.3 免疫抑制剂 临床上常选用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗肾性蛋白尿，尤其是大量蛋白尿，其中最常选用的有复方环磷酰胺片、他克莫司胶囊、吗替麦考酚酯等。①环磷酰胺为经典的强免疫抑制剂，其作用机制在于与DNA联合，从而抑制免疫。杨飞龙[44]研究表明，环磷酰胺联合糖皮质激素可有效降低膜性肾病患者24 h尿蛋白定量，提高总有效率，且不良反应相对较少。②他克莫司是新型的免疫抑制剂，其作用机制在于与细胞性蛋白质结合形成复合物，阻碍T淋巴细胞活化增殖，从而抑制免疫。尹广等[45]研究表明，他克莫司较环磷酰胺在降低特发性膜性肾病蛋白尿方面疗效更佳，且可减缓患者肾脏损伤。③吗替麦考酚酯可抑制DNA合成，从而导致免疫抑制，降低蛋白尿，临床上难治性肾病综合征多采用吗替麦考酚酯治疗。唐社晓[46]研究表明，对于成人难治性肾病综合征，吗替麦考酚酯联合糖皮质激素组与环磷酰胺联合糖皮质激素组相比，不仅可以更显著地降低24 h尿蛋白定量，且对肝肾损伤较少，同时具有抗炎作用，有利于提高患者的生活质量。

现代医学对于肾性蛋白尿的治疗尚缺乏特异性药物，虽免疫抑制剂应用较广泛，且临床效果确切，但副作用较多，因此在临床上使用时需严格按照个体化用药，小心谨慎用药[47]。

3 中西医结合治疗

在临床治疗时，单用西药无法改善患者乏力等症状，而单用中药，则病程较长。因此，应选用中西医结合治疗，使两方各发挥其所长，更好地提高疗效，缩短病程，降低药物的毒副作用。

王玲等[48]将124例慢性肾小球肾炎肾络不通证患者随机分为2组，对照组62例予西医常规治疗加厄贝沙坦片、双嘧达莫片口服，治疗组62例在对照组治疗基础上加用通络祛白汤，药物组成：生黄芪、当归、五味子、丹参、天麻、山茱萸、夏枯草、川牛膝、茯苓、水蛭。2组均连续治疗3个月。结果：治疗组总有效率96.5%，高于对照组(83.9%，P<0.05)；治疗组中医证候有效率90.3%，高于对照组(79.0%，P<0.05)；治疗组治疗后24 h尿蛋白定量、血浆黏度、甘油三酯(TG)水平均低于对照组(P<0.05)。王芸生等[49]将62例慢性肾小球肾炎脾肾阳虚夹瘀证患者随机分为2组，对照组31例予西医常规对症治疗，治疗组31例在对照组治疗基础上加用健脾补肾通络汤，药物组成：炙黄芪、党参、益母草、熟地黄、山茱萸、山药、茯苓、牡丹皮、地龙、水蛭、泽泻。30 d为1个疗程，2组均治疗3个疗程。结果：治疗组总有效率93.55%，高于对照组(67.74%，P<0.05)，治疗组治疗后24 h尿蛋白定量、血液流变学指标均低于对照组(P<0.05)。

综上，中西医结合治疗肾性蛋白尿的疗效明显优于单纯西医治疗。在治疗，若蛋白尿较少时，西医多选用常规治疗，此时联用中药则可以增强疗效，缩短病程，预防复发或加重；若蛋白尿较多，西医在常规治疗的同时，会根据患者肾穿刺活检取得的病理结果加用免疫抑制剂，此时联用中药，不仅可增强疗效，同时可以减少药物的毒副作用，提高患者的生活质量。

小结蛋白尿病程较长，中西医治疗各有优势。中医将蛋白尿的发病机制归属于本虚标实，肺、脾、肾三脏之虚为本，风邪、湿热、血瘀、毒邪侵袭为标实[50]。临床上应辨明本虚与标实的关系，按照“急则治其标，缓则治其本”原则，把握补泻关系[51]。西医把蛋白尿的机制分为4种，最重要的是肾小球的高滤过与肾小管的重吸收降低，治疗上多采用ACEI/ARB、糖皮质激素、免疫抑制剂等，虽然疗效比较确切，但是副作用较多，所以在临床应用时要因人制宜，制定个性化方案，合理选药，尽量减少副作用。此时更加突出了中西医治疗肾性蛋白尿的优势，治疗时可更好地做到病证结合，把握病情缓急，用药有的放矢，提高患者生活质量，减轻经济负担，并为临床寻找更好地、更有效地治疗肾性蛋白尿提供新的思路。