清热解毒类中药注射剂不良反应/事件研究概述

付玉喜 路 然 张璐芳 李 萍 王 薇 田 晨

(河北省卫生健康委员会综合监督服务中心，河北 石家庄 050071)

中药注射剂是指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂[1]。中药注射剂作为现代中药的新型剂型，具有作用迅速、生物利用度高的特色和优势，在中医药防治危急重症中发挥了重要的作用[2]。随着中药注射剂的临床应用，其临床不良反应和安全性受到广泛关注。2017年，我国《中药注射剂临床安全性集中监测研究设计与实施专家共识》提出，建立健全中药临床安全性集中监测(clinical safety centralized monitoring，CSCM) 体系[3]，说明重视中药不良反应的监测和评价势在必行。国家药品监督管理局发布的《国家药品不良反应监测年度报告(2020年) 》指出[4]，与2019年相比，2020年中药不良反应/事件(adverse drug reaction/event，ADR/ADE)报告数量有所上升，但严重程度报告占比有所下降，从给药途径看，注射用药占比下降较为明显。由于中药注射剂具有一定的应用范围和临床价值，对安全有效的中药注射剂，应该积极推广使用，但是其ADR/ADE也不容忽视。兹对中药注射剂ADR/ADE的易发人群、易发因素、临床表现进行综述，重点阐述清热解毒类中药注射剂的ADR/ADE报告进展，为临床应用清热解毒类中药注射剂提供参考依据。

1 中药注射剂ADR/ADE特点

1.1 易发人群 陈浩等[5]整理2013-01—2017-12北京市不良反应监测中心应用中药注射剂发生ADR的756例次患者的信息，筛选出60岁及以上老年患者使用中药注射剂出现ADR共415例次，占54.89%，其中以60～69岁构成比最高，占43.13%；男性174例次(占41.93%)，女性241例次(占58.07%)，女性老年患者中药注射剂ADR发生率略高于男性。研究认为，老年人机体代谢功能减退，对药物代谢及药物相互作用的敏感性增加，对药物的耐受能力下降，共患疾病多，经常多种药物同时使用，因此中药注射剂在老年患者中ADR发生率较高。杨伯闻等[6]研究显示，低龄儿童生长发育尚未成熟，机体对药物代谢、清除的功能较弱，同样为中药注射剂ADR的高发人群。叶东旭等[7]研究表明，女性患者中药注射剂ADR的发生率略高于男性。《国家药品不良反应监测年度报告(2020年) 》中指出[4]，2020年中药ADR/ADE中65岁及以上老年患者占28.1%，14岁以下儿童患者占6.0%，男女患者比为0.82∶1，与上述相关文献报道一致。提示老年、儿童、女性患者是中药注射剂发生ADR/ADE的高危群体，在临床应用时予以重点关注。

1.2 易发因素 王焱等[8]对北京中医药大学第三附属医院近10年的中药注射剂ADR报告进行回顾性分析认为，个体差异、药物、辅料、溶媒、中医辨证可与中药注射剂ADE/ADR的发生相关。梁婉宁等[9]以2013-01—2017-10广东省肇庆市高要区人民医院住院或门诊使用中药注射剂的2116患者为研究对象，对引起ADR的各项因素进行单因素分析。结果显示，患者年龄≥60岁、存在药物过敏史、活血补益类药物、辅料为 Tween 80的药物、适应证选择不合理、配液时间过长、用药剂量过大、静脉给药、联合用药及用药前未进行肝肾功能检查为中药注射剂ADE发生的独立危险因素。李晴等[10]采用Meta分析评价目前已开展上市后临床集中监测研究中药注射剂的安全性，年龄为ADR发生的重要因素，且发生集中在最初用药 6 d之内，临床不合理用药更易导致ADR，过敏史可能与ADR发生有关。另有研究指出[11]，中药材的质量也是导致中药注射剂ADR发生的重要因素之一。

综上所述，中药注射剂ADR/ADE发生的因素复杂，因此临床应用时应首先加强对易发人群在用药过程中的监测，重视合理用药管理，注意配伍禁忌，保证中药材的质量等，以减少甚至避免中药注射剂ADR/ADE的发生。

2 中药注射剂ADR/ADE临床表现

中药注射剂ADR/ADE主要有皮肤及其附件系统损害、骨骼肌肉系统损害、呼吸系统损害、神经系统损害、循环系统损害、消化系统损害、视觉听力系统损害、泌尿系统损害[8，12]，具体主要临床表现见表1。

表1 中药注射剂ADR/ADE临床表现

3 清热解毒类中药注射剂ADR/ADE报告进展

《国家药品不良反应监测年度报告(2020年)》指出，中药注射剂总体报告涉及中药注射剂类别排名前5位的是理血剂(54.4%)、补益剂(18.2%)、开窍剂(9.9%)、清热剂(6.6%)、祛痰剂(3.5%)。现对清热解毒类中药注射剂的ADR/ADE进行综述，为临床应用此类药物提供参考依据。

3.1 清热解毒类中药注射剂应用范围 目前临床常用的清热解毒类中药注射剂种类较多，有清热解毒类如喜炎平注射液、双黄连注射液、炎琥宁注射液、穿琥宁注射液、莲必治注射液、鱼腥草注射液，或清热祛湿类如茵栀黄注射液，或清热化痰类如痰热清注射液，或清热解毒、醒脑开窍类如清开灵注射液等。临床主要应用于呼吸系统疾病、消化系统疾病、心脑血管系统疾病的治疗。

3.2 清热解毒类中药注射剂ADR/ADE

3.2.1 呼吸系统疾病类药物 喜炎平注射液是中药穿心莲提取物经现代工艺制成的一种中药注射剂，其主要成分是穿心莲内酯磺化物，具有清热解毒的功效，临床上主要用于治疗支气管炎、扁桃体炎等疾病，在成人、儿科呼吸系统疾病方面取得了较好的疗效[13-14]。贾雪琳等[15]采用回顾性分析方法对2015—2017年山东省药品不良反应监测中心数据库中932例喜炎平注射液引起的ADR进行分析，结果显示，婴幼儿ADR发生率最高，发生时间在30 min之内的占49.16%，发生的给药途径为静脉滴注；多累及皮肤及其附件，临床表现多为皮疹、瘙痒、荨麻疹等，其次为全身性损害，临床表现为哭闹、寒战、发热、胸闷等。喜炎平注射液ADR的发生与超说明书用药、溶媒选择不当、用药剂量过大以及中药注射剂提取工艺不完善有关。减少喜炎平注射液ADR，医护人员要做到严格遵循说明书用药，充分了解患者既往药物不良反应史，加强用药监护以及尽可能减少联合用药；生产企业要提高生产工艺水平，进一步完善药品说明书内容。

痰热清注射液由黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘、辅料(丙二醇)组成，具有清热、化痰、解毒的功效，广泛用于治疗呼吸系统疾病。王双艳等[16]对2010—2018年痰热清注射液ADR的个案报道进行整理分析，共计38例。从统计结果看，痰热清注射液ADR男女发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；多发生于≤10岁的儿童。痰热清注射液所致 ADR 累及系统以呼吸系统居多，临床表现为呼吸困难、气短、气促，其次为皮肤及其附件系统，临床表现为皮疹、瘙痒、丘疹、潮红，且大多发生在用药30 min内。痰热清注射液中药成分复杂，制剂工艺繁琐，加之药物本身均有可能成为变应原，从而易导致各种ADR的发生。临床药师应对不合理用药进行监督，定期进行汇总分析，进一步指导临床合理用药。

双黄连注射液是由金银花、黄芩、连翘提取物制成的纯中药制剂，具有清热解毒、清宣风热的功效，主要用于上呼吸道感染、肺炎、扁桃体炎、咽炎等呼吸系统疾病的治疗。陈蕾等[17]研究显示，双黄连注射液导致的ADR以皮疹(面部皮疹)和恶心呕吐最为常见，并且主要发生在用药5～60 min内。同时研究显示，双黄连注射液的ADR主要发生在呼吸系统疾病患者中，可能与其在呼吸系统疾病中应用广泛有关。虽然目前其ADR发生的作用机制尚未完全明确，但要注意药物之间的相互作用，尤其与头孢菌素类药物联用时更应密切观察患者的反应。

2009年，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中指出，炎琥宁注射液、穿琥宁注射液这2种主要用于治疗病毒性肺炎的中药注射剂ADR/ADE问题较为突出，主要以全身性损害为主[18]。张宏丽等[19]采用回顾性分析探讨炎琥宁注射液引发ADR的一般特点和规律，共纳入405例应用炎琥宁注射液产生ADR的患者。统计结果显示，儿童患者在使用炎琥宁注射液时较易发生ADR；炎琥宁注射液所致ADR具有速发型特点，主要以皮肤及其附件损害为主，主要临床表现为不同程度的皮疹、瘙痒和荨麻疹。此外，全身性反应、给药部位反应和胃肠道反应也是常见的ADR，与其药品说明书描述有明显的不同。药品生产厂家应根据ADR的实际情况及时更新药品说明书，做好药物上市后的再评价工作。一项Meta分析结果显示，穿琥宁注射液治疗病毒性肺炎肺部啰音的疗效较炎琥宁注射液、喜炎平注射液、痰热清注射液更佳，但与庆大霉素、丁胺卡那霉素联合用药时会产生不良反应[20]。

鱼腥草注射液为鲜鱼腥草经加工制成的灭菌水溶液，具有清热解毒、消肿疗疮、利尿除湿等功效，临床广泛用于呼吸系统、泌尿系统等感染性疾病[21]。曹琳洁[22]指出，鱼腥草注射液还可应用于烧伤、湿疹、带状疱疹等疾病的治疗，ADR主要表现为肌肉注射后引起局部疼痛，ADR的因素主要为原料药材因素、成分因素、制备工艺因素、质量标准因素4个方面。但其原因主要为鱼腥草注射液所含化学成分复杂，加之制备工艺相对不完善，难以保证中药注射剂质量。临床上应注重对其ADR发生的机制等问题进行深入研究和探讨，保证临床用药的安全[23]。

综上所述，治疗呼吸系统疾病的清热解毒类中药注射剂不良反应高危人群为儿童患者，大多发生于用药早期，以皮肤及其附件系统损害、呼吸系统损害为主，与其他药物联合应用时应注意配伍禁忌。

3.2.2 消化系统疾病类药物 茵栀黄注射液主要由茵陈提取物、栀子提取物、黄芩苷、金银花提取物(以绿原酸计)组成，具有清热解毒、利湿退黄的功效，主要用于治疗急性、迁延性、慢性肝炎。翟晶晶等[24]通过检索统计相关文献数据库中62例描述茵栀黄注射液ADR的报道，分析后发现茵栀黄注射液的ADR虽然与性别、年龄无明显相关性，但涉及全身各系统，主要为变态反应，严重者甚至可发生过敏性休克。尤其特别注意的是其存在迟发性ADR，最迟可持续用药后30 d发生。

莲必治注射液主要成分是穿心莲内酯，是与亚硫酸氢钠发生加成反应制得的水溶性磺酸盐，具有清热解毒、抗菌消炎的作用，临床上主要用于细菌性痢疾等疾病的治疗。李得堂等[25]研究显示，莲必治注射液ADR的发生与性别、给药途径以及联合用药有关，且在用药后6～30 min发生率高，以急性肾功能损害发生率最高，可能是因为莲必治注射液在肾脏分布浓度较高，容易导致药物蓄积从而对肾脏造成损害。因此，在临床应用过程中应加强对用药患者肾功能的监测，避免与氨基糖苷类等肾毒性药物联合应用。

3.2.3 心脑血管系统疾病类药物 清开灵注射液是基于古方安宫牛黄丸组方原则而制成的一种中药注射剂，由胆酸、珍珠母、猪去氧胆酸、栀子、水牛角、板蓝根、黄芩苷等组成，具有清热解毒、镇静安神之效，临床主要用于急性热病、神昏、中风偏瘫、神志不清等[26]。2021年，一项基于多中心、前瞻性医院集中监测30 842例患者使用清开灵注射液的大样本研究结果显示，仅有92例(0.3%)发生ADR，属于偶见不良反应，其危险因素为既往罹患肿瘤疾病、不良反应史皮疹、现患有胃炎、中医辨证中风病。提示在临床使用清开灵注射液时，应仔细询问患者既往病史、不良反应史，同时在条件允许的情况下，临床应用前可进行小剂量皮试，确保临床用药的安全性[27]。

4 总结与展望

中药注射剂临床应用广泛，老年、儿童、女性患者是发生中药注射剂ADR/ADE的高危群体，且易发因素较多，损害涉及皮肤及其附件系统、骨骼肌肉系统、呼吸系统等多器官系统。其中清热解毒类中药注射剂主要用于呼吸系统疾病、消化系统疾病及心脑血管疾病的治疗，但由于患者的个体差异、中药材质量、辅料、溶媒、中医辨证应用以及配伍用药等原因，易导致ADR/ADE。今后应当建立快速且科学有效的监管方案，不仅做好中药注射剂上市之前的安全性评价，更要关注上市后再评价，以确保中药产品的安全性、有效性。其次应建立规范快速的中药注射剂ADR/ADE上报制度，对其进行更加规范、科学的监督管理，全面评价中药注射剂的安全性。从生产环节来说，首先要从中药源头进行管理，严格监测控制药材的规范生产，确保中药材质量。同时提高中药的提取、分离工艺技术，提高其安全性。从临床应用而言，要根据不同疾病、不同证型辨证使用中药注射剂，做到辨病辨证相结合，还要关注不同中药注射剂联合应用时的配伍禁忌，保证临床合理用药。今后应当进一步明确中药注射剂ADR/ADE的影响因素，避免药物不良反应，发挥中药注射剂的临床价值的同时，确保安全用药，提高临床疗效。