嵌合抗原受体T细胞疗法在胶质母细胞瘤中的应用与展望

那迪娜·帕尔哈提，严 妍，车千纪，罗 菁，刘鑫男，李 斌

上海交通大学医学院上海市免疫学研究所，上海 200025

胶质母细胞瘤（glioblastoma）是成人最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤，在世界卫生组织（World Health Organization，WHO）肿瘤分级中处于Ⅳ级，属高度恶性。通常所说的继发性胶质母细胞瘤是指少数从先前诊断为WHO肿瘤分级为Ⅱ级或Ⅲ级的胶质瘤演变而来的胶质母细胞瘤。胶质母细胞瘤占原发性恶性脑肿瘤的45.6%，但与乳腺癌（发病率71.2/10万）或前列腺癌（发病率201.4/10万）等癌症相比，其发病率（3.1/10万）较低［1］。自2003年以来，只有2种化学治疗药物（替莫唑胺和卡氮芥）被批准用于治疗新诊断为胶质母细胞瘤的患者。在2015年，肿瘤治疗电场（tumor-treating fields，TTFields）被美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）批准为新的胶质母细胞瘤治疗方式，但使用此方式的同时需要进行标准治疗（包括术后放射治疗和辅助化学治疗）［2］。嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptormodified Tcell，CAR-T）疗法在治疗血液肿瘤中取得了巨大成功，在治疗实体肿瘤中效果却不够理想，然而在治疗胶质母细胞瘤方面具有潜在的突破性。

1 CAR-T疗法在胶质母细胞瘤中的应用

1.1 针对主要抗原的临床研究

CAR-T疗法的关键在于其对肿瘤特异性抗原的识别。目前应用于临床试验的抗原包括人表皮生长因子受体Ⅲ型突变体（epidermal growth factor receptor variantⅢ，EGFRvⅢ）（临床试验编号NCT02209376、NCT03726515、NCT01454596）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）（NCT01109095）、白介素-13受 体α2（interleukin-13 receptorα2，IL13Rα2）（NCT04003649、NCT02208362）、细胞外基质金属蛋白酶诱导因子（extracellular matrix metalloproteinase-inducible factor，EMMPRIN）（NCT04045847）、自然杀伤细胞家族2成员D（nature killer group 2 member D，NKG2D）（NCT04270461）以及B7同系物3（B7 homolog 3，B7-H3）（NCT04385173、NCT04077866）。

1.2 新抗原的发现

除上述已被应用于临床试验的特异性抗原外，近期也有一些新的胶质母细胞瘤特有的抗原被研究者们发现，其中包括Advillin（AVIL）。AVIL已被证实为一种新的癌基因［3］。在临床上，AVIL的高表达与胶质母细胞瘤患者的不良预后有关［3］。因此，AVIL可作为胶质母细胞瘤的新靶标。

1.3 其他突破性的进展

近期，有研究者打破了靶向胶质母细胞瘤细胞本身的特异性抗原这一固有思路，提高了CAR-T细胞生物学效应。研究者［4］使用切除自胶质母细胞瘤患者的肿瘤样本进行体外试验，证明氯毒素（chlorotoxin，CLTX）可与多种胶质母细胞瘤细胞结合，结合率大于80%，远高于使用CAR-T疗法治疗胶质母细胞瘤时与常用靶点IL13Rα2、HER-2和EGFR的结合率。通过修饰CAR-T的结构，能够使CLTX作为与肿瘤细胞靶向结合的结构域，显著提高CAR-T疗法对胶质母细胞瘤细胞的靶向性、选择性和治疗的安全性［4］。

2 应用CAR-T疗法治疗胶质母细胞瘤的挑战

2.1 肿瘤异质性与脱靶效应

肿瘤的异质性指肿瘤子代细胞彼此之间发生改变，尤其是在生长速度、侵袭性、药物敏感性等方面。同一个体不同肿瘤的活检和同一肿瘤的活检都会显示出肿瘤的异质性。在疾病过程中，随着时间的推移，肿瘤会发生演变。例如，针对胶质母细胞瘤的CAR-T靶点IL-13Rα2和EGFRvⅢ，在不同患者间和同一患者中都出现了在空间和时间上的异质性［5-7］。这被认为是治疗胶质母细胞瘤时产生耐药性的根本原因。

而脱靶效应是指由于靶点的特异性和覆盖率不够高，CAR-T不仅能识别肿瘤细胞，也能识别正常组织细胞上与肿瘤细胞共有的抗原，从而对人体正常组织器官进行攻击的现象。因此，需要寻找那些能够高表达于肿瘤细胞表面，低表达于正常组织细胞表面的抗原，使得CART疗法安全地靶向肿瘤组织。

2.2 低归巢率与浸润率

CAR-T疗法需要CAR-T从外周血液迁移至病灶部位对肿瘤细胞起到杀伤作用，而在胶质母细胞瘤中此过程效率很低。原因可能是：①缺乏有利的趋化因子浓度梯度，T细胞的迁移受到限制。②肿瘤组织特殊的结构，如肿瘤血管、抑制性的肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）等，可能会影响CAR-T在病灶中的浸润。科学家们不断探究T细胞攻击间质丰富的肿瘤细胞并发挥作用的方法。Milner团队［8］发现，调控组织常驻CD8+记忆T细胞（tissue-resident memory CD8+T cell，TRM）组织停留特性的关键转录因子Runx3具有驱动T细胞从淋巴组织中离开并聚集在肿瘤组织中的作用。而Caruana团队［9］已证明，对CAR-T进行加工使其表达乙酰肝素酶可以促进T细胞的浸润和抗肿瘤活性。

2.3 抑制性的TME

TME在肿瘤的发展和肿瘤细胞的转移中发挥关键作用。因此，理解肿瘤细胞在TME中如何与其他细胞进行相互作用并完成免疫逃逸是攻克肿瘤的重要一步。

TME的免疫抑制主要表现在：基质、细胞因子、趋化因子、抑制性调节细胞等影响CAR-T抗肿瘤效应；营养的缺乏和分解代谢产物的存在损害了T细胞的持久性和效应功能等。

胶质母细胞瘤微环境中细胞因子网络主要包括前列腺素E2（prostaglandin E 2，PGE2）、IL-6、IL-10和转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）［10］。在炎症环境中，肿瘤细胞还经常上调配体，如程序性细胞死亡配体-1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域分子-3（T-cell immunoglobulin and mucin-domain molecule 3，TIM-3）配体之一galetin-9和人凋亡相关因子配体（ligand of factor associated suicide，FasL）等。这些配体可以结合T细胞上的抑制性受体［11］，诱导T细胞的衰竭。在胶质母细胞瘤的病灶中，调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）占浸润淋巴细胞的30%［12］。除了Tregs，肿瘤相关巨噬细胞、小胶质细胞和髓源性抑制细胞在胶质母细胞瘤中也很常见，并起到支持肿瘤细胞生长的作用［13］。特别是M2型巨噬细胞可以通过激活丝裂原活化蛋白激酶信号［14］和刺激胶质瘤干细胞［15］等的方式在免疫抑制和肿瘤支持中发挥一定作用。

2.4 其他

细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）是由多种细胞因子介导的全身炎症反应，症状通常包括发热、心动过速、肌肉疼痛和低血压，随后出现心血管、呼吸、神经、肝脏和肾脏等器官系统的功能障碍［16］。CRS并非只在CAR-T疗法中出现，但CRS的发生是CAR-T在肿瘤病灶中活跃表现的结果［17］。在一些复发性胶质母细胞瘤患者的外周血中注入单剂量的EGFRvⅢ靶向的CAR-T后，患者出现了发热、低血压和炎症因子数量的升高［18］。

肿瘤溶解综合征（tumor lysis syndrome，TLS）是指治疗后大量癌细胞在短时间内死亡，细胞内容物释放到血液后导致多种代谢障碍的一种肿瘤急症。当癌细胞在体内迅速分解时，尿酸、钾和磷的水平上升得比肾脏清除它们的速度还快，超过了肝脏代谢和肾脏排泄的能力，这会导致TLS。当代谢产物聚集进而引发例如高尿酸血症、代谢性酸中毒等代谢紊乱，这会进一步导致严重的心律失常或急性肾功能衰竭，危及生命［19］。

CAR-T治疗过程中有时会出现神经毒性症状，可单独存在或伴随CRS，是一种独特的毒性反应；患者可能会出现混乱、谵妄、失语、肥胖、肌阵挛等症状［20］。神经毒性症状的发作是在CAR-T输注后5～7 d，通常是在CRS期间或CRS已经解决后，神经毒性症状的严重程度与CRS的严重程度密切相关，但有些患者在轻度CRS发作后才出现严重的神经毒性反应［21］。

尽管CAR-T疗法的前期疗效很好，但是一些患者仍会有病灶复发，可能的机制包括：肿瘤细胞可以通过胞啃作用（trogocytosis）将目标抗原转移至CAR-T，在免疫逃逸的同时引起CAR-T的自相残杀［22］；T细胞长期暴露在肿瘤抗原下将进入耗竭状态，耗竭的T细胞功能低下并持续高表达免疫抑制性受体，而Nr4a转录因子家族（Nr4a family of transcription factors，Nr4a-TFs）是T细胞低反应性细胞内程序的主要参与者，将会导致T细胞无法杀灭肿瘤细胞［23］。

3 CAR-T治疗胶质母细胞瘤的改进措施

3.1 新靶点的寻找

脱靶效应是CAR-T毒性的重要来源。因此，寻找特异性与结合力更强的靶点从理论上可以有效降低CAR-T疗法的毒性反应。文中已列举了一些已经取得进展和正在临床试验中的特异性靶向胶质母细胞瘤的CAR-T疗法。另外，靶向肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）的CART研究也是一大热点。靶向CSC标志物上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM）的CAR-T也在Ⅰ期试验中被应用于各种类型的癌症。

针对肿瘤相关抗原（tumor associated antigen，TAA）靶点的研究也是一大热门。有些研究者尝试研制靶向肿瘤血管的CAR-T，以抑制肿瘤血管的生成并避开TME的免疫抑制作用。其中，Santoro等［24］靶向前列腺特异性膜抗原（prostatespecific membraneantigen，PSMA）的尝试获得了一定成功。Deng等［25］的研究发现，抗肿瘤药物康普瑞汀磷酸钠（combretastatin A-4 disodium phosphate，CA4P）也可以有效增加CAR-T在实体肿瘤中的浸润。

此外，由于肿瘤具有异质性，仅针对已知的几个有限的肿瘤特异性抗原靶点用药，易出现耐药现象。解决此类问题最有力的方法还是通过单细胞测序找到更多的肿瘤特异性靶点，从而避免耐药与脱靶效应。

3.2 组合靶点的应用

胶质母细胞瘤表面抗原的异质性与正常组织细胞表面少量表达的TAA严重制约了CAR-T疗法的有效性与安全性，而组合靶点（combinatorial-targeting）的应用则提供了一个全新的思路。可以借用布尔电路中的“或（OR）”门和“与（AND）”门理解这种方法［26］。“或”门型的CAR-T可以靶向2种或以上的靶点。来自任一抗原的信号都可以起到激活作用，因此这种CAR-T在面对具有异质性的肿瘤细胞时也能发挥较好的效果。Hedge等［27］设计了一种HER-2/IL13Rα2串联的CAR，用于治疗胶质母细胞瘤。他们发现在单一抗原刺激下，HER-2/IL13Rα2串联CAR的激活特性与相应的单抗原特异性CAR的激活特性相当。但是当肿瘤同时表达上述2种TAA时，可以观察到2个靶信号对T细胞活化的协同作用。与单抗原特异性CAR-T相比，串联抗原受体CAR在胶质母细胞瘤小鼠模型中更能延缓肿瘤生长，减少抗原逃逸，提高生存率。“与”门型CAR-T也值得重视。这种CAR-T只有在同时受到2种或以上的抗原刺激时才能完全活化，可以有效提高CAR-T的特异性，减少对健康组织的损伤。

3.3 免疫抑制微环境的解除

解除TME对CAR-T的限制作用是本领域的热点问题。除了增强CAR-T对TME的抵抗作用，尚有直接针对TME组成成分的一些尝试。CAR-T必须穿过由肿瘤相关成纤维细胞（cancer associated fibroblast，CAF）等基质成分构成的物理屏障才能发挥对实体肿瘤癌细胞的杀伤作用。因此针对CAF表面特定抗原的CAR-T可能对胶质母细胞瘤有着更好的治疗效果。

近年来也有针对肿瘤基质中的硫酸乙酰肝素蛋白多糖（heparan sulfate proteoglycan，HSPG）的尝试。正常情况下，活化的T细胞自身可以表达足量的肝素酶（heparase），用于分解细胞外基质，以便浸润组织。但目前CAR-T特殊的体外制备流程致使其肝素酶表达量下降，分解胞外基质的能力也因此受限。在神经母细胞瘤异种移植模型中，肝素酶在CAR-T中的表达显著提高了肿瘤浸润率和抗肿瘤活性［28］，证明这是一种改善CAR-T疗法治疗富含基质的肿瘤的潜在方法。

针对TME中细胞因子的疗法探究其实是目前更为主流的思路。这一策略在一种使用抗PSMA的CAR临床前试验中得到证实［29］。在PSMA与显性抑制的TGF-β受体共同表达的CAR-T上，增殖、细胞因子分泌、抗耗竭、持久性和抗肿瘤作用都有增强。

在针对免疫检查点的思路中，Liu等［30］尝试赋予CAR-T额外的PD-1-CD28嵌合受体，从而使PD-L1转而对T细胞进行共刺激和激活。在所有模型中，这一新增受体显著增强了CAR-T的细胞功能。

3.4 联合疗法的探索

在众多减缓T细胞耗竭的尝试中，联合疗法有着较好的实际应用价值。作为2种在机制上互补的疗法，很多研究证明CAR-T疗法与免疫检查点疗法（immunecheckpoint therapy，ICT）的联合应用具有相当的潜力。

亦有联合CAR-T疗法与溶瘤病毒疗法的尝试。Li等［31］在动物实验中发现，rAd.sT（一种靶向TGF-β通路的溶瘤病毒）增强了meso-CAR-T（一种靶向间皮素，即mesothelin的CAR-T）在MDA-MB231异种移植乳腺癌小鼠模型中的疗效。此外他们还发现此种方法尚能改善TME，增加TME中的IL-6与IL-12的水平。

CAR-T疗法与放射疗法也可能形成协同关系。Jin等［32］研究发现，电离辐射能够增加多种肿瘤组织内IL-8的分泌。因此，可以利用这一特性，增强8R70 CAR-T（靶向IL-8的CAR-T）向肿瘤区域的聚集，从而提升CAR-T疗法的效果。

3.5 输注途径的优化

胶质母细胞瘤与淋巴瘤最大的区别就是胶质母细胞瘤有着明确的实体病灶，而淋巴瘤的癌细胞全身散在分布。在白血病的治疗中，CAR-T疗法的效果并不受淋巴细胞归巢率的影响。但在胶质母细胞瘤的治疗中，受血脑屏障与TME的双重限制，若使用传统的全身输注途径，注入体内的绝大部分CAR-T都难以归巢至患处，疗效将会大打折扣。

局部给药可以有效避免淋巴细胞归巢带来的不利影响。通过局部注射或外科手段，将CAR-T直接投放至患处。局部富集的CAR-T在提升整体杀伤力的同时，又节省了CAR-T参与淋巴循环的时间，起效更快。CAR-T疗法效果的提高也意味着用药量的减少，更可以避免出现CAR-T引起的全身不良反应。

由于局部直接输注CAR-T可能引发其他的安全性问题（如TLS），因此可以利用趋化作用提高CAR-T的归巢率。Craddock等［33］的研究发现，在神经母细胞瘤异种移植模型中，CCR2b基因在GD2型CAR-T上的表达改善了CAR-T的趋化动力学和抗肿瘤表现。构建小分子药物受体-趋化因子胞内段CAR，在患处局部注射该小分子药物，使CAR-T在趋化作用下沿浓度梯度向肿瘤迁移，可能是一种较为温和的提高CAR-T归巢率的方法。

3.6 CRS的预防

目前，大多数CRS的毒性可以通过大剂量类固醇、血管收缩药、通气支持和支持性护理来控制。未来想要进一步降低CAR-T疗法并发CRS的风险，关键还在于提高CAR-T的组织特异性。只有CAR-T的组织特异性提高了，临床用药量才能够在此基础上降低，进而从根本上提高CAR-T疗法治疗胶质母细胞瘤的安全性。

针对其他类型肿瘤CAR-T疗法中的毒性反应，目前的确有一些比较有前景的控制方法。Giordano-Attianese等［34］利用计算机设计了可化学破环的异二聚体（chemically disruptable heterodimer，CDH）与用于裂解CDH的小分子化合物。CDH作为一个亚基表达于CAR上，在聚合状态下对CAR-T活性无实质性影响，但当小分子调控物进入胞内时则会裂解CDH，使CAR失活。未来在治疗胶质母细胞瘤时，在CAR-T疗法取得稳定疗效后，这些新技术也可以被用来提高CAR-T的安全性，从而预防CRS与更广泛的毒性反应。

4 结语

由于血脑屏障的存在以及极高的复发率，传统的治疗方法在胶质母细胞瘤中的应用局限性较大。CAR-T疗法还需要许多重大的突破性研究，但其具有的优势可能会成为实体瘤治疗的一个重要的发展方向。

参·考·文·献

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