精神分裂症患者骨代谢影响因素的研究进展

轩红艳，王丽华，李华芳，3，4

1.上海交通大学医学院附属精神卫生中心，上海 200030；2.上海市长宁区精神卫生中心精神科，上海 200335；3.上海市重性精神病重点实验室，上海 200030；4.上海市精神心理疾病临床医学研究中心，上海 200030

精神分裂症是一种严重的病因未明的慢性复发性精神疾病，表型多变，病因复杂，主要涉及环境因素和遗传易感性。多项研究［1-3］表明，精神分裂症患者与普通人群相比发生低骨密度、骨质疏松和骨折的风险更高，这不仅影响患者的生活质量及长期结局，也增加临床治疗成本。Stubbs等［1］进行的一项关于精神分裂症患者骨量减少的meta分析显示，精神分裂症患者中低骨量的发生率为51.7%（为健康对照组的1.90倍），骨质疏松的发生率为13.2%（为健康对照组的2.86倍）。精神分裂症患者骨质流失的原因复杂，相关作用机制尚未明确，目前认为与性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、性腺功能减退、疾病本身、使用抗精神病药物和不良的生活方式（饮食习惯不正常、吸烟、酗酒、缺乏运动）等有关。本文结合临床研究，从疾病本身、使用抗精神病药物和不良的生活方式3个方面进行综述，探讨精神分裂症患者骨代谢可能的影响因素。

1 精神分裂症与骨代谢

众所周知，精神分裂症本身和骨质疏松存在一定的关系。Partti等［4］的研究发现精神分裂症与女性骨骼损害独立相关。冒雷明等［5］对首发精神分裂症进行的对照研究发现，各年龄段首发未用药精神分裂症患者的骨密度均显著低于健康对照组。但既往临床对首发精神分裂症患者骨密度的研究较少，相关的病理生理机制尚不明确，目前认为可能与其发病机制紧密相关。精神分裂症的发病与很多因素有关。多项研究［6-10］发现精神分裂症患者存在维生素D水平降低、同型半胱氨酸水平升高、皮质醇水平升高和甲状腺功能减退的现象，而这些指标异常会影响神经系统的发育和功能，所以很多学者推测它们可能参与了精神分裂症的发病机制。同时，这些指标的异常也会对个体的骨代谢造成影响，这可能也是精神分裂症本身对骨代谢产生影响的重要原因。

1.1 维生素D缺乏

维生素D在神经系统发育的过程中发挥着重要作用，越来越多的证据表明维生素D缺乏是精神分裂症的潜在危险因素［6-7，11-12］。一项研究［13］显示，维生素D缺乏的个体罹患精神分裂症的概率是维生素D充足个体的2.16倍。多项研究［11，13-16］证实，精神分裂症患者与健康对照组相比血清中的维生素D水平更低，发生维生素D缺乏的风险也更高，即使是首发患者也是如此。Valipour等［13］的meta分析发现维生素D缺乏在精神分裂症患者中的发生率高达65.3%，显著高于健康对照组。同时，维生素D对维持骨骼健康有重要意义，缺乏维生素D可导致低钙血症和骨软化症，并会继发甲状旁腺功能亢进，引起性腺功能紊乱［17］，导致骨吸收增加，进而引起骨量减少、骨质疏松。

1.2 同型半胱氨酸水平升高

同型半胱氨酸是一种含硫基氨基酸，可以影响神经发育，参与多种疾病的发病过程；精神分裂症的发病也与血同型半胱氨酸水平的升高有关［8］。多项研究［8，18-19］证实，首发精神分裂症患者的血同型半胱氨酸水平显著升高，而且发作期高于缓解期，提示精神分裂症患者的血同型半胱氨酸水平与疾病严重程度呈正相关。同时，血同型半胱氨酸水平升高会对个体的骨代谢造成负面影响。Weber等［20］对19名患有同型胱氨酸尿症（homocystinuria，HCU）的患者进行随访后发现，低骨密度在儿童（38.5%）和成人（31.6%）患者中的发生率都很高。高血浓度的同型半胱氨酸可增加破骨细胞的活性，促进骨吸收，并可加速成骨细胞的凋亡，抑制骨形成。体内和体外的研究［20］证据表明，同型半胱氨酸还可能通过减少骨胶原交联的形成来削弱骨质。

1.3 皮质醇水平升高

皮质醇主要是由下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamicpituitary-adrenal，HPA）轴在应激状态下释放的一种糖皮质激素，参与调节多种生理过程（如免疫、代谢、大脑活动等）。近年来，多项研究［9，21-22］发现精神分裂症患者存在HPA轴功能异常的现象，与健康对照组相比他们的血清皮质醇水平显著升高。Girshkin等［22］进行的一项纳入44项对照研究的meta分析发现，精神分裂症患者早晨的血清皮质醇水平明显高于健康对照组。而长期的高皮质醇血症会抑制骨形成、促进骨吸收，导致患者骨量减少，增加个体骨质疏松、骨折的风险［23］。

1.4 甲状腺功能减退

甲状腺激素对个体神经系统、骨骼的发育和成人骨量的维持至关重要。目前，很多研究［10，24-25］发现精神分裂症的发病与甲状腺功能异常相关。Sharif等［25］进行的一项基于人群的横断面研究表明，精神分裂症和甲状腺功能减退之间存在独立联系。另外，甲状腺功能减退能使骨重塑周期延长，骨周转率降低，骨吸收和骨形成都减少［26］，所以甲状腺功能减退可能会对精神分裂症患者的骨密度造成负面影响。但是，因为甲状腺功能减退对骨代谢的影响十分缓慢，而且大部分患者确诊甲状腺功能减退后会及时治疗，所以目前临床上并无长期未治疗甲状腺功能减退患者的骨代谢随访数据。因此，需要对未接受治疗的甲状腺功能减退患者进行长期的随访研究，才能确定其是否会影响骨密度。

2 抗精神病药物与骨代谢

抗精神病药物是精神分裂症的首选治疗方式，大部分患者需要终身服药，而药物不良反应会随着时间逐渐累积。长期使用抗精神病药物会对精神分裂症患者的骨代谢造成负面影响，使患者发生骨质疏松和骨折的风险增加［27-29］。Bolton等［29］在加拿大进行的一项大型长期纵向队列研究发现，使用抗精神病药物与骨质疏松性骨折［校 正 风 险 比（adjusted hazard ratio，aHR）=1.48，95%CI1.21～1.81］和髋部骨折（aHR=2.18，95%CI1.58～3.02）都有相关性，并且是骨折的独立危险因素。抗精神病药物对骨代谢的影响，可能与它导致的高催乳素血症和代谢综合征有关。

2.1 抗精神病药物所致高催乳素血症与骨代谢

高催乳素血症是指血清催乳素水平男性>20 ng/mL，女性>25 ng/mL。这是精神分裂症患者使用抗精神病药物后常见的不良反应，发生率高达70%［30］。既往研究［31-34］发现，抗精神病药物导致的高催乳素血症会对患者的骨密度产生负面影响，这与高催乳素水平对成骨细胞的直接抑制作用和它继发引起的性腺功能减退有关。

Gomez等［33］对精神分裂症患者不同部位骨骼骨密度的meta分析显示，与健康对照组相比精神分裂症患者腰椎和股骨的骨密度显著降低，并且与高催乳素血症和吸烟密切相关。Wang等［35］对163例首发精神分裂症患者进行的为期1年的对照研究显示，使用易于升高催乳素药物（奋乃静、舒必利、氯丙嗪）治疗的精神分裂症患者（81例）与使用不易升高催乳素药物（氯氮平、喹硫平、阿立哌唑）的患者（82例）相比，催乳素水平显著升高，骨密度值显著降低，且骨密度值与催乳素水平呈负相关。Meaney等［36］对绝经前精神分裂症女性进行的为期1年的随访研究发现，单独服用易于升高催乳素的抗精神病药的8例患者均出现腰椎骨密度下降，而单独服用不易升高催乳素药物的患者中仅有1例出现腰椎骨密度下降。Lodhi等［37］进行的随访研究发现，24例精神分裂症患者换用阿立哌唑后血清催乳素水平显著降低，骨吸收标志物也显著降低，提示催乳素水平和骨代谢相关。

上述研究均提示抗精神病药物导致的高催乳素血症是精神分裂症患者骨质疏松的危险因素，但也有研究未得出上述结论。Abraham等［38］对精神分裂症患者进行为期1年的随访研究发现，高催乳素组患者的骨吸收和骨形成的速率均增加，但高催乳素组和低催乳素组患者的腰椎和股骨骨密度并无明显差异，也就是说催乳素水平升高可以加速骨代谢，但对骨密度并无影响。van der Leeuw等［39］对30名精神疾病患者进行的为期3年的纵向研究发现，疾病组与对照组相比骨密度无明显差异；因此，他们认为当前或过去使用易于升高催乳素的抗精神病药物并不会对患者的骨密度造成影响。Clapham等［40］在瑞典进行的一项基于人群的研究发现，利培酮和其他非典型抗精神病药物相比，并未增加患者骨折的风险。

抗精神病药物所致高催乳素血症对患者骨代谢影响研究结果的差异，可能与巨催乳素有关。巨催乳素是催乳素的免疫复合物，分子量大，具有免疫活性，但无或具有极低的生物活性，不会引起高催乳素相关的不良反应，这就造成了患者血清催乳素水平和临床症状不相符的现象［41］。既往关于高催乳素血症的研究并未排除巨催乳素的影响，这可能是研究结论不一致的原因之一。

2.2 抗精神病药物所致代谢综合征与骨代谢

代谢综合征是抗精神病药物的常见不良反应之一。代谢综合征对骨代谢的影响，主要与高血糖、胰岛素抵抗和高脂血症相关。长期的高血糖、胰岛素水平降低和高脂血症可抑制成骨细胞活性、激活破骨细胞，使骨形成减少、骨吸收增加，最终导致个体骨量减少。Kim等［42］对韩国40岁以上男性和绝经后女性骨密度的研究发现，伴有代谢综合征的个体骨密度显著偏低，提示高内脏脂肪含量可能与患者骨质流失相关。Zhang等［28］的对照研究发现长期服用奥氮平、利培酮的精神分裂症患者血浆中的骨吸收标志物（β胶原特殊序列）水平明显高于首发未用药患者及健康对照组，并且抗精神病药物引起的血糖、血脂水平升高及体质量增加与骨吸收水平呈正相关。

然而，Liang等［32］对101例长期服用奥氮平的精神分裂症患者的骨代谢进行研究后发现，肥胖患者的腰椎和髋关节骨密度明显高于体质量正常的患者，抗精神病药物导致的BMI、三酰甘油、空腹血糖和胰岛素水平的升高可能会对患者的骨密度有保护作用。Lin等［43］进行的对照研究表明，长期接受非氯氮平治疗的精神分裂症患者发生骨密度降低的风险是使用氯氮平治疗患者的2倍左右，提示使用氯氮平治疗可能对患者的骨代谢有保护作用，并且可能与氯氮平引起的体质量增加有关。Qiu等［44］对125例精神分裂症患者进行的对照研究发现，联合氯氮平治疗患者组的骨密度T值显著高于单独使用易于升高催乳素药物患者组，提示氯氮平治疗对精神分裂症患者的骨密度有保护作用。上述研究结果与我们的既往经验相悖，这也许提示奥氮平、氯氮平在引起代谢综合征之外，还有其他的作用，如调节性激素水平［44］以保护骨密度等。

3 不良的生活方式与骨代谢

精神分裂症患者与普通人群一样，骨代谢的影响因素是多方面的。除了上述因素外，还包括年龄、性别、遗传决定的骨密度峰值、月经初潮时间、绝经时间、性腺功能、家庭或个人骨折史以及生活方式（如是否吸烟、日照不足、饮食习惯不佳、缺乏运动、酗酒）等［1，32］。精神分裂症患者由于阴性症状及长期住院的影响，比普通人群更易出现日照不足和久坐不动的现象，参加体育活动的时间也较少。美国的一项对精神分裂症患者体育活动情况的研究［45］发现，只有25.7%的患者达到了每周150 min中等强度体力运动的标准。另外，长期以来，临床医师观察到精神分裂症患者与普通人群相比吸烟率和饮酒率更高。有研究显示精神分裂症患者的终身吸烟率高达62%［46］，终身饮酒率高达86%［47］。Roick等［48］对精神分裂症患者生活方式的研究发现，精神分裂症患者与普通人群相比饮食习惯差，吃早餐的比例偏低，晚餐以零食、速食和低热量食品摄入为主，营养指南推荐大量食用的食品则摄入较少。这些不良的生活方式增加了精神分裂症患者出现骨质疏松、骨折的风险。

4 结语

综上所述，精神分裂症患者与普通人群相比，骨质疏松和骨折的风险更高，这不仅会影响他们的生活质量和长期结局，而且会增加医疗费用，所以临床诊疗中需加强对患者骨骼健康的关注。目前，双能X线吸收法（dualenergy X-ray absorptiometry，DXA）测量骨密度是诊断骨质疏松的金标准。当T值≥-l.0 SD（标准差），表示骨量正常；-2.5 SD

未来，迫切需要更多相关研究，明确精神分裂症患者出现骨代谢异常的病理生理机制，了解不同抗精神病药物对患者骨代谢的作用，为制定临床诊疗方案提供依据，进行骨质疏松的早期预防、早期发现和及时干预，改善精神分裂症患者的生活质量和长期结局。

参·考·文·献

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