儿童脑肿瘤氨基酸PET显像的研究进展

刘子豪，唐文芳，王 辉

上海交通大学医学院附属新华医院核医学科，上海 200092

脑肿瘤是儿童肿瘤中最常见的实体肿瘤，发病率为5.74/10万，也是儿童肿瘤死亡的首要原因，死亡率为0.72/10万［1］。儿童脑肿瘤的分类有很多，主要包括髓母细胞瘤、生殖细胞肿瘤、颅咽管瘤和原始神经外胚层肿瘤等。《2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类总结》引入分子学特征，使儿童脑肿瘤分型从组织学延伸到分子亚型，对儿童脑肿瘤的临床诊断、治疗和预后有着深远影响［2-3］。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是目前临床最常用的诊断儿童脑肿瘤的成像技术，提供了儿童脑肿瘤的形态学和解剖学特征。由于这些影像学特征不具有特异性，一些良性病变也会出现相同的影像学特征，因此限制了MRI对儿童脑肿瘤的诊断效能。

正电子发射断层显像（positron emission tomography，PET）是反映肿瘤生物学特征的成像技术，利用放射性药物的生物学分布，可以提供肿瘤的功能代谢信息，与常规MRI的形态学信息进行互补。18F-脱氧葡萄糖（18Ffluorodeoxyglucose，18F-FDG）是临床最常用的PET显像剂，对高代谢肿瘤的检测有重要的临床价值。但是由于脑组织对葡萄糖的代谢率较高，导致低代谢肿瘤与周围正常脑组织的对比差异较小，容易造成假阴性和假阳性，限制了18F-FDG PET显像在脑肿瘤的临床应用［4］。氨基酸PET显像剂在正常脑组织的积聚较少，与18F-FDG相比，对儿童脑肿瘤的显像有一定优势。目前应用于儿童脑肿瘤的氨基酸PET显像剂主要有3种：L-甲基-11C-甲硫氨酸｛L-［methyl-11C］methionine，11C-MET｝、18F-乙基酪氨酸｛O-（2-［18F］fluoroethyl）-L-tyrosine，18F-FET｝和18F-二羟基苯丙氨酸（18F-fluoro-L-dihydroxy-phenylalanine，18FDOPA）。本文就近年来氨基酸PET/CT与PET/MRI在胶质瘤、神经上皮肿瘤等儿童脑肿瘤中的临床应用进行综述。

1 氨基酸PET显像的主要放射性药物及其原理

目前的研究认为，正常人脑组织对糖类代谢较高，对蛋白质的合成代谢较低；而脑肿瘤组织生长迅速，对糖类和蛋白质的代谢加快，糖类与氨基酸的需求增加［5-6］。在脑肿瘤显像中，氨基酸PET显像的主要优点是正常脑组织对显像剂的摄取较低，本底与肿瘤组织的边界比18F-FDG PET显像更加明显。11C-MET和18F-FET可以通过血脑屏障，并通过L型氨基酸转运载体1（large amino acid transporter 1，LAT1）与钠离子依赖的转运载体B0进入细胞［6］。18F-FET由于半衰期较长，被开发用于动态PET显像，通过时间-放射性活动度曲线（time activity curve，TAC）来计算从数据采集开始到肿瘤摄取18F-FET达到峰值所需的时间，比传统的静态PET显像包含更多生物学信息［7］。18F-DOPA是左旋多巴的类似物，18F-DOPA显像剂注入人体内，通过芳香族氨基酸转运系统进入细胞，再经过芳香酸脱羧酶（aromatic acid decarboxylase，AADC）转化为18F-多巴胺，储存在囊泡中［8］。18F-DOPA的摄取强度与儿茶酚胺的代谢能力有关，最早应用于AADC活性较高的神经内分泌肿瘤。

2 氨基酸PET显像的临床应用

2.1 儿童脑肿瘤的诊断与分级

PET显像剂的摄取高于本底，通常意味着该区域恶性病变的可能性较大。脑肿瘤组织SUVmax与对侧相应位置正常脑组织SUV的比值（tumor/normal brain SUV ratio，T/N）是常用的诊断脑肿瘤的指标，也可以使用SUV的最大值或平均值的指标来衡量。

11C-MET是评估脑肿瘤最常用的氨基酸PET显像剂。O'Tuama等［9］首次报道了11C-MET在儿童脑肿瘤中的临床试验，试验对13例脑肿瘤患儿行11C-MET PET显像，其中11例患儿的脑肿瘤区域出现了11C-MET的积聚，T/N比值为1.5±0.57，范围为1.13～2.98，结果显示室管膜瘤、髓母细胞瘤和星形细胞瘤的11C-MET摄取高于低级别脑肿瘤，证实了11C-MET PET显像在儿童脑肿瘤的诊断中有一定作用。后续多项研究肯定了11C-MET PET显像在儿童脑肿瘤的诊断价值。Utriainen等［10］发现11C-MET的摄取与儿童脑肿瘤的分级呈正相关。Phi等［11］报道了11CMET在节细胞胶质瘤和胚胎发育不良性神经上皮肿瘤中的T/N比值远高于局部发育不良的皮质，但是Kaplan等［12］和Rosenberg等［13］的研究均表明胚胎发育不良性神经上皮肿瘤的11C-MET摄取较低，可以和其他高11C-MET摄取的胶质瘤进行鉴别。11C-MET为儿童脑肿瘤的诊断提供了重要的影像学信息，但是对脑肿瘤的分级仍然存在争议，部分11C-MET PET显像在成人脑肿瘤的分级中并无统计学差异，11C-METPET显像对儿童脑肿瘤的分级仍然需要后续大规模临床试验探索［14］。

18F-FET与18F-DOPA对脑肿瘤的诊断也具有一定价值。Dunkl等［15］对26例疑似患有脑肿瘤的儿童和青少年进行了18F-FET PET/CT显像。病理结果显示26例患儿中有19例肿瘤病灶和7例非肿瘤病灶；当T/N比值大于1.7时，18F-FET PET显像对鉴别肿瘤病灶和非肿瘤病灶的灵敏度、特异度、阳性预测值和准确率分别为79%、71%、88%和77%。Morana等［16］首次报道了18F-DOPA PET/MRI在儿童幕上星形细胞瘤的前瞻性试验研究，研究对13例患儿进行18F-DOPA PET/MRI，18F-DOPA的摄取在高级别和低级别星形细胞瘤中差异有统计学意义。另一项包含27例患儿的研究也报道了18F-DOPA在儿童幕上浸润性胶质瘤的诊断价值，18F-DOPA在鉴别胶质瘤和非肿瘤病灶的灵敏度、特异度和准确率分别为76%、83%和78%［17］。Piccardo等［18］对22例患有弥漫性中线胶质瘤的患儿进行了18F-DOPA PET/CT显像与多模态MRI；尽管18F-DOPA PET/CT与多模态MRI均可以鉴别H3K27M突变型和野生型的弥漫性中线胶质瘤，但是18F-DOPA的脑肿瘤SUV与纹状体SUV的比值（tumor/striatum SUV ratio，T/S）是唯一能区分高级别H3K27M突变型和野生型弥漫性中线胶质瘤的参数，可为儿童弥漫性中线胶质瘤的分子学诊断提供新的生物学依据。18F-DOPA在纹状体中有一定的生理性摄取，对纹状体受累的儿童脑肿瘤的诊断有一定的影响；但是18F-DOPA PET/MRI融合影像提高了诊断的准确率，对背侧及腹侧纹状体的浸润程度的评估更加准确［19］。

2.2 儿童脑肿瘤的活检计划制订

由于儿童脑肿瘤在组织结构上的异质性较大，MRI往往会出现非特异性的影像学特征，导致部分活检组织样本不具有诊断性。PET显像提供了肿瘤代谢相关的生物学信息，与MRI的形态学图像相融合，为儿童脑肿瘤立体定向活检的靶点选择提供了依据。Pirotte等［20-21］对11C-MET PET显像引导的儿童脑肿瘤活检术进行了研究：在35例立体定向活检术中，11C-MET PET显像引导的24例活检均穿刺到肿瘤组织，而MRI引导的活检中有7例活检组织不具有诊断性；同时研究发现11C-MET PET显像引导穿刺的肿瘤组织病理学分级均高于MRI引导的活检组织，在不增加穿刺轨迹数量的同时，提高了立体定向活检的准确率。Messing-Jünger等［22］报道了2例18FFET PET/MRI融合图像和磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）作为引导的小儿脑肿瘤活检术：第1例病例的左侧小脑桥角区的MRS峰值正常，但18F-FET PET/MRI提示左侧小脑桥角区有18F-FET高浓聚灶，T/N比值为3.8，立体活检最终证实该处病灶为间变性星形细胞瘤（WHO分级为Ⅲ级）；第2例病例的双侧丘脑均有较高的18F-FET摄取，其中背侧丘脑的中线区和左侧丘脑枕的T/N比值为1.6，左侧丘脑枕的病理结果提示为弥漫性星形细胞瘤（WHO分级为Ⅱ级）。这篇病例报告利用18F-FET PET/MRI为肿瘤的活检提供了靶点，提高了儿童散发性胶质瘤的诊断率，为接下来大规模活检试验提供了概念验证的数据。

2.3 儿童脑肿瘤的预后评估

影响儿童脑肿瘤的预后因素有很多，包括年龄、Karnofsky功能状态评分、肿瘤分级、肿瘤增殖指数（Ki-67）和病理分子标志物等。有研究表明，PET显像的半定量指标同样是儿童脑肿瘤的预后因素。Utriainen等［10］发现18F-FDG和11C-MET PET显像的T/N比值与儿童脑肿瘤的进展有关，随访期死亡的患儿与存活的患儿的T/N比值差异有统计学意义。Lucas等［23］对31例脑肿瘤患儿行11C-METPET显像，90%的病例中11C-MET摄取增高的区域与肿瘤复发的区域高度重叠，表明11C-MET在脑肿瘤的积聚与肿瘤复发有关；Tinkle等［24］在儿童弥漫性中线胶质瘤的研究中也验证了这一观点。18F-DOPA在预测儿童脑肿瘤的预后也有一定的价值。Morana等［17］对27例浸润性胶质瘤患儿进行18F-DOPA PET显像，发现18FDOPA的摄取分别与无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）有相关性。Morana等［16，25］对星形细胞瘤的研究，也验证了18F-DOPA对PFS的预测价值。

2.4 儿童脑肿瘤的复发监测

MRI是儿童脑肿瘤治疗后随访的主要检查手段。由于儿童脑肿瘤经过手术切除及放射治疗（放疗）和化学治疗（化疗），其MRI的影像学特征存在非特异性，对于肿瘤残留以及复发的检出率有限，而PET显像通过对肿瘤活性病灶的检测，可以及时发现肿瘤的残余病灶以及复发灶，对MRI提供的影像学诊断进行有效的互补。Pirotte等［26］对11C-MET PET显像在脑肿瘤患儿早期术后评估进行了研究：20例接受神经胶质瘤切除术的患儿在术后进行11C-MET PET显像，在14例患儿中发现11C-MET的摄取增加，这14例患儿中有11例接受了二次手术，术后被证实是肿瘤组织；其他6例11C-MET PET阴性的患儿，在MRI的随访中，被证实没有肿瘤进展。11C-MET PET比MRI更好地识别沿着功能皮质浸润的脑肿瘤。研究［20-21］表明11C-MET在术后残存组织中的积聚与该部位肿瘤组织的残留高度相关，根据11C-MET PET显像进行肿瘤浸润范围的勾画，可以优化儿童脑肿瘤的切除范围和放疗靶区，提高患者的预后生存。Dunkl等［15］使用18F-FET PET显像检测儿童脑肿瘤的进展及复发，基于18F-FET静态显像的准确率达到79%，而基于18F-FET动力学参数的PET显像准确率略高于静态显像（82%），意味着动态PET显像在儿童脑肿瘤的进展及复发有一定的预测价值。

2.5 儿童脑肿瘤的疗效评估

PET显像对肿瘤治疗效果的评估价值已经得到临床的肯定，然而目前使用氨基酸PET显像评估儿童脑肿瘤疗效的临床试验较少。Dunkl等［15］在一项探索性试验中报道了4例使用18F-FETPET/CT显像评估化疗效果的脑肿瘤患儿，化疗后4例患儿的18F-FET的摄取值与基线PET相比均明显下降，且化疗期18F-FET摄取值的下降与稳定的临床进程相关。Gauvain等［27］对6例复发脑肿瘤的患儿进行18F-DOPA PET/MRI，用以检测贝伐珠单抗对复发性脑肿瘤的早期反应；在开始治疗前与治疗后第4周对患儿进行18F-DOPA PET/MRI，发现肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume，MTV）的变化范围为23%～98%；在随后3个月的MRI随访中，MTV的变化率与PFS有一定的相关性。该研究对18F-DOPA在评估药物疗效方面进行了一定的探索。

3 小结

氨基酸PET/CT与PET/MRI在儿童脑肿瘤中的临床应用展现出广阔的前景，在儿童脑肿瘤的诊断与分级、活检计划制订、预后评估、复发监测与疗效评估等方面具有重要的作用。由于现阶段儿童脑肿瘤的研究入组病例数量较少，未来还需要大规模的临床试验进行验证。在成人脑肿瘤的PET研究中，国内外已经有多种显像剂应用于临床试验，包括氨基酸代谢显像剂、葡萄糖代谢显像剂、核酸代谢显像剂、胆碱代谢显像剂，以及乏氧显像剂等。肿瘤细胞特定膜抗原与免疫检查点成为肿瘤研究的热点，抗血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGF-A）、程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic Tlymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）等均为分子成像的潜在靶标。另一方面，PET/MRI等新技术的普及，使得脑肿瘤成像的质量、分辨率等方面均有所提升，大大提高了诊断的灵敏度和特异性，为儿童脑肿瘤的精准医疗奠定了基础。

参·考·文·献

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