食管癌病人术后肠内营养不耐受影响因素研究进展

张 影，姜桂春，庄 欢，于 玲

1.中国医科大学肿瘤医院（辽宁省肿瘤医院），辽宁 110000；2.中国医科大学护理学院

食管癌是高发生率、高死亡率的消化道恶性肿瘤之一，据全球癌症最新统计数据显示，2020 年约有60万人被诊断为食管癌，54 万人死于此病，其死亡率位居第2 位[1]。2015 年我国约有47.8 万例食管癌病人，约37.5 万例病人死于食管癌[2]，其患病率及死亡率居世界前列且患病率仍不断上升，并伴有年轻化趋势[3]。目前手术仍为食管癌最主要的治疗手段，肠内营养为其术后营养支持的首选[4]。食管癌病人在术后需经历长时间的肠内营养支持并逐步过渡到经口进食，3～9 个月重建新的饮食模式，肠内营养支持成为大部分食管癌病人术后恢复正常饮食的重要阶段。但在术后肠内营养实施过程中病人易发生肠内营养不耐受，其主要表现为发生腹痛、腹胀、腹泻、恶心呕吐、胃残余量升高等各种胃肠道不良反应[4⁃5]。肠内营养不耐受的发生阻碍营养支持治疗的顺利实施，甚至部分病人因此被迫终止营养治疗，对病人的生存质量及预后带来不利影响[6⁃8]。综合国内外研究发现，关于肠内营养不耐受的研究对象主要集中在新生儿、早产儿等婴幼儿人群及危重症病人，近年来在消化道肿瘤病人中得到重视，但对食管癌病人研究尚不充分。由于研究对象的异质性及目前尚未形成统一公认的判定指标及评估工具的影响，其发生率呈现出一定的差异和波动。

1 食管癌病人术后肠内营养不耐受的影响因素

1.1 疾病因素 食管癌的发病机制尚未完全明确，普遍认为食管癌的发生是多因素、多基因、多阶段的复杂发展过程[9]。食管癌病人因摄入不足、肿瘤消耗、代谢异常等因素常伴有不同程度的营养不良，发生率高达67%～85%[10]，在所有恶性肿瘤中居首位，营养不良会影响病人对肠内营养的耐受性，且术前放化疗治疗会进一步加重病人对肠内营养的不耐受。

1.2 血清白蛋白水平 血清白蛋白是营养评估的重要指标之一，食管癌病人术后常伴有不同程度的营养不良，易发生低蛋白血症。研究显示，当病人血清白蛋白水平低于正常值时，肠道的吸收和蠕动功能下降，易发生肠内营养不耐受[11]，食管癌术后伴低蛋白血症病人肠内营养不耐受发生率更高[12]。因此，医护人员应高度重视食管癌病人血清白蛋白水平的全程监测，警惕肠内营养不耐受的发生。

1.3 高血糖 目前，高血糖与肠内营养不耐受的关系及围术期血糖控制的目标范围尚未有统一结论。食管癌病人由于麻醉、手术创伤、精神紧张等因素，普遍出现术后应激性血糖升高，术后肠内营养制剂通常为高蛋白、高热量营养液，病人吸收不均衡也易造成血糖控制困难。研究发现，当血糖值＞10 mmol/L 时可导致病人胃排空延缓、胃残余量增多，病人易发生腹胀、恶心、呕 吐 等 肠 内 营 养 不 耐 受[13⁃14]。但Nguyen 等[15]研 究表明，高血糖不是胃排空延缓的危险因素，2 型糖尿病病人与非糖尿病病人相比胃排空速度相同甚至更快。

1.4 手术及肠缺血再灌注损伤 肠缺血再灌注损伤是外科术后伤害性应激最普遍的现象，是引起食管癌术后病人肠内营养不耐受常见和主要的外在致病因素。目前手术仍为食管癌主要和首选的治疗手段，术后病人会出现不同程度的肠道缺血、缺氧、再灌注不足，引起肠菌群失调及功能紊乱。有学者研究发现，当食管癌病人术后存在肠缺血再灌注损伤，此时接受肠内营养会有一定比例的病人发生肠内营养不耐受[16]。

1.5 药物 食管癌病人术后常用镇静、抗生素、抗酸、胃动力等药物，病人应用药物不同其术后并发症有所不同。早期研究认为，应用抗酸药和胃动力药物是引起肠内营养相关性腹泻的危险因素之一[17⁃18]；镇痛药（如地佐辛）会导致胃肠动力、张力下降，引起恶心、呕吐、便秘等肠内营养不耐受症状的发生[19]；术后使用抗生素易诱发肠内营养不耐受的原因与其破坏了肠道微生态平衡、有益菌减少、致病菌生长异常有关。也有研究发现，钾制剂是病人肠内营养不耐受的独立危险因素之一[20]。除此之外，肠内营养不耐受的发生还与药物使用浓度有关。近年来，较少有相关药物与肠内营养不耐受的研究报道，可能与食管癌病人术后常用药较为稳定有关，且术后药物的副作用易与肠内营养所引起的肠内营养不耐受症状相融合，不易区分由何种原因引起，影响肠内营养不耐受评估的准确性。

1.6 肠内营养实施流程

1.6.1 肠内营养制剂分类 食管癌常用肠内营养制剂分为要素型与非要素型。要素型制剂无须消化即可被胃肠道直接或接近直接吸收，不含膳食纤维；非要素型制剂包括液体和粉剂两种剂型。专家认为非要素型制剂适用于食管癌术后胃肠道功能已恢复稳定的病人。但有学者研究发现，食管癌术后病人使用整蛋白制剂或短肽制剂均安全可靠，其营养效果及肠内营养不耐受等并发症的发生率无差异，从经济效益角度考虑可首选整蛋白制剂[21]；肿瘤专用型肠内营养制剂（如瑞能）含有丰富的免疫营养素，可减少病人肠内营养不耐受的发生[22]。也有学者提出，食管癌术后病人早期应用低脂配方肠内营养制剂更加安全可行[23]。随着研究的不断深入，许多新型肠内营养制剂的配方不断产生，虽然都旨在促进质量持续改进，减少病人肠内营养不耐受等术后并发症的发生，但研究尚不充分，还需继续对食管癌病人专业配方使用的研究。

1.6.2 肠内营养开始时间 研究发现，长时间禁食会引起胃肠道菌群失衡、胃肠黏膜萎缩以及屏障功能障碍，当病人肠内营养时易引发肠内营养不耐受[24]。国内外研究普遍认为，小肠功能在术后6 h 内就能得到恢复，食管癌病人术后早期施行肠内营养是安全、可行的，早期肠内营养支持也是快速康复外科理念的一部分，可促进病人术后胃肠功能恢复，且不会增加不耐受的症状[25⁃26]。相关指南[27]将早期肠内营养定义为病人住院48 h 内启动的肠内营养，而无关乎其剂量和类型。国内外对病人开始肠内营养最佳时机的研究结果差异较大，研究结果包括术后6 h[28]、术后8～12 h[29]及24 h内[30]，相关指南及专家也未对食管癌病人术后最佳肠内营养时机提出推荐意见。但有报道，术后早期肠内营养支持对病人生存率、肠内营养不耐受等相关并发症的发生率等无影响[31]。由于胃肠功能的恢复程度及内环境的变化个体差异较大，导致病人肠道耐受性不一致，且目前针对食管癌病人肠内营养最佳时机尚未统一，部分病人依然保持着术后3～4 d，甚至更长时间的禁食模式，尚需大样本量、多中心的临床和理论研究。

1.6.3 肠内营养途径 相关指南推荐，口服营养补充是食管癌病人肠内营养的首选途径[32]。但食管癌病人术后大多存在经口进食困难，鼻十二指肠管、鼻空肠管、空肠造瘘为食管癌病人术后常用的肠内营养途径，上述途径对肠内营养不耐受的影响尚有争议。经鼻置管因无创、简便、经济，成为临床大部分病人的首选，但其舒适度差，易诱发恶心、呕吐等肠内营养不耐受症状的发生，影响肠内营养的顺利实施。食管癌病人经空肠造瘘施行肠内营养更加安全、舒适，病人一般耐受情况良好[33]，可以实现早期肠内营养和长期家庭肠内营养的需求[34]。由于食管癌手术方式及肿瘤位置、长度和狭窄程度不同，术后实施肠内营养的途径也不尽相同，对于术后选择何种肠内营养途径以减少肠内营养不耐受的发生尚未形成统一结论。研究发现，置管位置与肠内营养不耐受有关，鼻饲管在十二指肠悬韧带40 cm 以外的空肠时，肠内营养不会刺激胰腺分泌，从而影响病人消化吸收功能导致腹泻的发生[35]。但针对上述研究数量较少，不足以说明置管位置影响肠内营养不耐受的发生，仍需大样本、高质量的研究加以论证。

1.6.4 肠内营养制剂浓度 肠内营养制剂的渗透压与肠道耐受性密切相关，对于不同个体渗透压高低存在明显差异，其对肠内营养的耐受性也不尽相同。食管癌病人一般耐受性良好，其与等渗肠内营养制剂与肠内渗透压接近有关[36]。有研究发现，应用一般标准配方（渗透浓度为225～330 mmol/L）及过度稀释的肠内营养制剂均不合适，等渗肠内营养制剂相对并发症较少[37]，目前尚无指南及专家对肠内营养制剂起始渗透压、剂量、浓度等进行具体说明。临床医护人员普遍从等渗浓度开始，逐渐增加到病人能适应为标准，用量由少到多，浓度从低到高，循序渐进。但目前对食管癌病人的日常能量需求尚无确切的数据和准确的计算方法，无法准确计算个体化日需求量。吴超等[37]研究发现，胃癌病人对低于一般标准配方的肠内营养制剂耐受性强，肠内营养不耐受发生率低，治疗效果理想。目前尚无针对食管癌病人肠内营养制剂浓度的研究，病人及家属对肠内营养制剂的配制方法、浓度、温度、速度等存在明显疑虑，应进一步明确食管癌病人肠内营养制剂的合理浓度，区别食管癌病人肠内营养制剂稀释浓度与其他病人的不同，对食管癌病人肠内营养制剂稀释浓度进行规范化管理的同时强调个性化调整，采用最适合的稀释浓度，提高食管癌病人对肠内营养的耐受性，使病人从肠内营养中受益。

1.6.5 肠内营养输注方式 食管癌术后病人主要通过分次推注、营养泵输注以及间断、连续滴注的方式予以肠内营养。分次推注因推注速度、制剂温度、浓度等因素的影响导致病人腹胀、腹泻、恶心呕吐等肠内营养不耐受的发生率较高，但因其操作方便、利于输注密度大的肠内营养制剂，故目前多用于居家肠内营养的病人。关于间歇滴注与持续滴注相比，目前尚缺乏科学的证据证明何种输注方式更安全、可靠，采取不同的施行方式，肠内营养不耐受等术后并发症的发生率差异较大。Dawson 等[38]回顾分析4 个数据库近30 年的文献，发现没有足够的证据推荐间歇推注与持续重力滴注其中一种输注方式。林碧霞等[39]一项Meta 分析结果显示，采取间歇滴注肠内营养可减少胃潴留、恶心呕吐、便秘等肠内营养不耐受症状，但两种输注方式在腹泻、腹胀发生率方面比较差异无统计学意义。也有研究表明，间断输注时速度快慢不易掌控，不利于术后病人对血糖控制及营养素的消化吸收，且输注不当易诱发肠内营养不耐受的发生[40]。近年来，有学者根据不同研究对象，采取不同输注方式、开展新型喂养方式等以寻求改善病人肠内营养不耐受的最佳喂养方式，但研究较少，且是否适用于食管癌病人，尚需今后开展大样本、多中心、高质量的随机对照试验加以验证。

1.6.6 肠内营养速度 肠内营养速度与肠内营养不耐受具有相关性。食管癌病人的胃肠道功能及营养状况较其他术后病人有所不同，相关指南及研究未对食管癌这一特殊人群施行肠内营养时的速度控制进行明确阐述，临床医护人员常以经验采取不同输注速度。研究发现，输入速度过快是引起病人腹胀、腹泻、胃残余量增加的主要原因[41⁃42]。输入速度过慢时，由于重力作用导致的瓶内营养液呈下部分高渗、上部分低渗的浓度不均匀状态，当部分高渗性的营养液进入胃肠道时易引发肠内营养不耐受等相关并发症的发生。相关指南建议，接受肠内营养的病人应使用营养泵保障输注的速度以及剂量，以减少肠内营养不耐受等相关并 发 症 的 发 生[43⁃44]。

1.6.7 肠内营养温度 研究认为，肠内营养制剂输注温度不稳定可增加病人出现肠内营养不耐受的可能性，且营养温度过低是导致病人腹泻的主要原因之一[45]。相关指南强调，肠内营养输注量越大、速度越快、温度越低，相关并发症发生的可能性越大，合适的温度再加上合适的速度会明显减少其发生[44⁃46]。但对营养液温度范围及加热方法未做出具体要求，且国内外学者对肠内营养制剂是否需要加温仍存在争议。欧美国家指南仅要求输注前后温水冲洗管道即可。国内研究认为，常温营养液是最适宜的肠内营养温度，不影响胃肠功能恢复的同时有利于减轻肠内营养不耐受症状[47⁃48]。Perry 等[49]对高热环境中肠内营养制剂微生物污染进行跟踪调查，指出配制肠内营养制剂的温度不宜过高，否则会导致营养液细菌污染。有学者认为，肠内营养制剂的适宜温度为37 ℃左右，有助于减轻腹泻等肠内营养不耐受症状的发生[50]。也有学者指出，温度＜37 ℃会引起腹泻，温度过高会引起烫伤，所以保证肠内营养制剂的温度在38～40 ℃对病人来说非常重要[51]。临床对肠内营养制剂加热已成为一种常态且普遍采用加温器管外加热，管外加热的效果受到很多因素的影响，加之临床缺乏标准的加热规范，因此，如何规范加热以减少肠内营养不耐受等肠内营养相关并发症也值得进一步研究。

1.7 医疗、护理服务流程 护士执行肠内营养流程及肠内营养不耐受症状评估及处理实施水平参差不齐，未来研究应增强科室肠内营养管理科学性与安全性，使医护人员在肠内营养使用方面更科学、规范，及时、准确评估肠内营养不耐受，以期调整肠内营养策略，促进肠内营养的顺利实施。

2 小结

综上所述，对食管癌病人术后肠内营养不耐受的研究还处于起步阶段，食管癌病人术后肠内营养不耐受现状差异较大，影响因素众多，包括年龄、疾病本身、低蛋白血症、高血糖、手术导致肠道缺血再灌注损伤、药物及肠内营养实施流程，其中年龄、高血糖、低蛋白血症及肠内营养实施流程中制剂选择、开始时间、途径等还处于争议阶段。目前肠内营养不耐受已成为影响食管癌病人营养支持治疗顺利实施的主要因素，部分病人因此被迫终止营养治疗。如何更好地定义肠内营养不耐受、降低肠内营养不耐受的发生率，应以病人肠内营养不耐受影响因素为切入点，从多方面、多环节入手，并从病人运动及心理等多维度对肠内营养不耐受进行研究，积极开展针对性的护理干预措施，提高营养支持治疗的护理服务流程及质量。同时，注重针对病人家属在院及居家营养健康教育的普适性及准确性，提高病人对营养支持治疗的耐受性。