MLPR、PDW对慢性阻塞性肺病急性加重并肺栓塞的 预测价值

李会敏，左小芹

(青海大学，青海 西宁 810000)

0 引言

肺栓塞(Pulmonary embolism, PE)是临床表现不明显且死亡率极高的呼吸系统疾病。肺栓塞的发病及其进程与慢阻肺急性加重(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)的患者机体一系列炎症反应的关系密切。但目前AECOPD合并PE的临床诊断尚缺乏特异的生物标志物。现在已有关于单核细胞与大血小板比值(monocyte to large platelet ratio，MLPR)、血小板分布宽度(Platelet distribution width，PDW)与AECOPD合并PE关系的研究，但结论尚不明确。本文综合目前国内外文献，对MLPR、PDW在AECOPD并发PE患者中的变化及是否可作为评估AECOPD患者是否并发PE的良好指标等方面进行探讨。

1 COPD流行病学及合并PE临床特点

慢性阻塞性肺病已成为呼吸系统的常见病，其疾病的主要特点是气流持续的受限及小气道的病变上，其病程较长，可在发病进展过程中预防和提前干预并发症发生，从而降低死亡率。近几十年，该疾病的患病率和死亡率在世界呈现出明显的升高趋势，已成为全球疾病死因第四位[1]。当前我国该病的患病人数持高不下，统计显示[2]，目前患病人数已高达1亿多，并且20岁及以上的人口所占发病比率高达8.6%。肺栓塞的发病进程与慢阻肺急性加重期的关系密切。慢阻肺患者因长时间的缺氧状态机体一系列炎症反应及其代偿表现血液状态改变是并发肺动脉栓塞的主要危险因素[3]。研究表明肺动脉栓塞的发病率在慢阻肺的患者中比正常肺功能者高出3-4倍，并且与年龄有关[4]。通过Rizkallah等[5]系统评价和Meta分析发现，肺栓塞的发病率居高不下，据研究慢性肺心病的患者中血栓栓塞的发生机率高达89.8%。此外统计分析数据资料显示，慢阻肺急性加重期的住院患者中并发肺栓塞的机率可达19.9%[6]。慢阻肺患者以典型的“三联征”：胸痛、咯血、呼吸困难为主要表现并发肺栓塞的患者约占19.9%，尤其体现在住院病人中。慢阻肺急性加重仅仅作为一种临床诊断，医师诊断的主观性较强，当慢阻肺出患者现咳嗽、咳痰加重，咳脓痰，呼吸困难或气促加重即可在临床上诊断为急性加重期，但肺栓塞患者的临床症状及体征是多种化，并且缺乏临床的特异性，各种呼吸系统的症状都有可能发生，如不明原因的呼吸困难或气促、胸痛、晕厥、烦躁不安、恐惧感甚至濒死感，极少部分的患者可以出现典型的三联征，由于在临床表现上慢阻肺急性加重期并发肺栓塞患者的症状和体征无明显差异性，易被慢阻肺患者的加重病情覆盖，极大增加了肺栓塞的漏诊和误诊率，从而耽误了患者的治疗，增加患者死亡率。

2 AECOPD并发PE的发病机制

有数据统计证明，慢性阻塞性肺疾病患者中肺栓塞的患病率更高[7]，特别是在急性加重期间[8,9]。国外数据发现，对慢阻肺患者行尸检时可发现约有28%-51%的慢阻肺患者并发肺栓塞，但在临床治疗过程中并未明确诊断[10]。此类慢阻肺患者的临床症状及体征无明显的肺栓塞表现，但其隐性发病极大程度大行增加了慢阻肺急性加重期患者的死亡率，可见将慢阻肺急性加重作为发生肺栓塞的一项独立风险因素，可行提前干预[11]。肺栓塞是静脉系统中内源性或外源性栓子阻塞肺动脉血管而引起的栓塞综合征，以肺血栓栓塞最为常见[12]。肺栓塞的发病主要体现在呼吸循环系统功能的障碍，临床上可表现为持续性顽固的低氧血症。慢性阻塞性疾病可使肺血管内壁增厚与肌化，肺血管床的阻力增加导致血液停滞[13-16]。此外，慢阻肺患者的肺功能表现为进行性的减退，一系列病理生理过程导致机体慢性缺氧和二氧化碳潴留，机体代偿性产生生理变化，主要表现在红细胞和纤维蛋白原的增多使血液呈高度粘稠、易凝聚形成微血栓，大大增加了肺栓塞的发生机率。慢阻肺患者红细胞的表面积与体积的比值减低，但红细胞数量的代偿增加使其聚集能力明显高于正常，血液黏度增加[17]。此外，慢阻肺患者的血液有粘稠度高，聚集性强，易形成血栓的特点，这与慢阻肺患者的单核细胞高表达的组织因子的促凝作用，凝血酶-抗凝血酶复合物的生成以及活化的外源性凝血因子导致凝血酶生成增加有着密切联系[18]。研究表明，慢阻肺患者长期的低氧状态及过氧化物的增加，使血管内皮细胞损伤，已有研究表明，内皮微粒以及内皮微粒与祖细胞的比例的升高可提示内皮细胞损伤的发生，慢阻肺患者的此值明显高于正常[19]。血管内皮的损伤是血小板活化的重要因素之一，进一步增加了发生血栓性疾病的发病率。

3 MLPR、PDW在AECOPD合并PE中的作用

3.1 单核细胞与大血小板比值

单核细胞是白细胞分类中的一种，在机体的免疫功能与免疫反应相关细胞，如树突细胞、巨噬细胞的生成过程中起着重要作用，其主要功能体现在组织因子(tissue factor，TF)的高表达状态。组织因子是单核细膜胞上表达的一种糖蛋白，其主要功能是启动凝血途径。TF与FⅦa/Ⅶa结合，从而形成TF-Ⅶa复合物进一步激活 FⅩ、FⅨ。当组织细胞损伤、血管内皮破坏、粥样硬化时脂质斑块破裂等情况，病变部位需要纤维蛋白沉积，血栓形成时或正常止血过程，TF便在血液中作为重要的辅助因素发挥作用。但近来研究发现，正常生理情况下，血细胞也可以表达组织因子，尤其当血小板活化时，其表达程度明显高于正常。在AECOPD期间，单核细胞可以在缺氧、C反应蛋白(CRP)或脂多糖等多中刺激下高度表达TF[20-23]。研究表明，在深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)患者中可发现TF表达水平明显升高[24]。TF促进凝血的机制一方面是与凝血因子Ⅶ形成复合物引发血液凝固反应，另一方面通过同时激活内源性和外源性凝血反应的初始凝血因子Ⅸ和Ⅹ，使血小板聚集，此过程极大程度上促进了血栓形成。通过Bournazos等[25-27]研究可见，血小板膜上表达的P-选择素(Pselection, PS)，与血栓性疾病有关。PS的主要作用是黏附分子，在血栓形成的早期起着重要作用，它通过与白细胞表面的P-选择素糖蛋白配体-1(PSGL-1)相结合，使血小板与白细胞黏附在一起，并调节白细胞在血管内皮细胞上的运动黏附作用和进一步促进炎症细胞的外渗作用[28]。P-选择素可以进一步促进白细胞的黏附现象，通过对血小板、白细胞和内皮细胞促凝功能的加强作用，可以在已形成血栓的基础上进一步形成新的血管，从而更加减少肺血流，加重肺组织损失。在白细胞的分类中，单核细胞与血小板的黏附作用较其他白细胞更加稳定且持续时间久，这种现象称为血小板-单核细胞串扰。另一方面，PS可以刺激单核细胞表达组织因子和炎症反应的能力，炎症因子的高水平表达，使机体加速了血栓的形成。

3.2 血小板分布宽度

肺栓塞的发生及进展过程都与血栓形成有着密切关系，血栓形成的过程中，血小板的活化与聚集是重中之重的环节。活化的血小板的功能高表达状态对肺栓塞的疾病病理生理进展状态有很大的影响，肺栓塞患者中，其血小板的活化及功能高表达的程度大大高于正常，并且可以加重肺栓塞的严重程度。活化的血小板通过肌动蛋白细丝和肌球蛋白粗丝的相互作用使其正常形态发生改变，圆球的形状及伪足的突起使其表面积与体积的比值降低，血小板之间的聚集性大大增加，导致血栓性疾病的可能性增大。目前研究证明，血小板早期数量的急剧减少、体积大小的平均值及血小板分布宽度(Platelet distribution width，PDW)的增加在血栓栓塞性疾病的发生进展过程中有重要作用[29-31]。血栓形成的早期过程中会消耗很多血小板，血液中血小板的数量明显减少，使骨髓中的巨核细胞产生代偿性的增生分裂，形成大量新血小板进入血液中发挥作用，新生血小板的生理性质使其体积较大，称为大血小板[32]。研究表明，血小板的活化功能与其体积的大小呈正相关关系。由此可见，活化的大血小板是血栓形成的主要来源，并且血小板内容物的分布宽度也可以反映血小板的活化功能[33]。活化的血小板形态大小的不同与数量上的增加都有可能影响血小板的分布宽度。在临床上，血细胞分析仪常规检测血小板指标，可自主收集分析的与血小板活化有关的指标中，血小板分布宽度是常用指标之一，通过血小板分布宽度可以分析血小板体积大小的差异性及其差异程度，并且可以作为外周血中贮存血小板与作用血小板转换的比率指标之一[34,35]。并在Vizioli L[36]与Vagdatli E[37]的实验结果中显示，MPV与PDW的平均值在血小板活化患者中明显升高，由此可推断血小板分布宽度可作为判断血小板活化的指标，除了评估血小板的活化状态，从而达到预判诊断血栓性疾病。

4 总结展望

COPD作为呼吸系统的常见疾病其合并PE大多发病隐匿且临床症状不典型，由于相似的临床表现，与AECOPD的症状和体征不易区分，以及常规使用的实验室检查不允许排除或确认急性肺栓塞。为疾病的治疗增加了难度，也给我国带来了严重的经济和人民健康负担。目前计算机断层摄影术肺血管造影(CTPA)仍是临床诊断PE主要手段，但其临床应用费用较高且较单一。引入一种额外的、简单而廉价的诊断工具来帮助诊断AECOPD患者是否并发PE将对日常临床实践特别有意义。本研究通过探讨MLPR、PDW在AECOPD合并PE患者的检测水平，在诊断AECOPD患者是否合并PE中可提供重要价值并根据此项指标用来预防此类疾病的发生。