肺结节评估的最新研究进展

张帅帅，王霜，李钰婵，杨淑梅

(西安医学院，陕西 西安 710068)

0 引言

自2019年底新型冠状病毒肺炎爆发以来，低剂量CT筛查新型冠状病毒肺炎患者的同时，大规模人群低剂量CT筛查中偶然发现大量肺结节患者及肺癌患者，部分肺结节是早期肺癌，这使得肺结节患者的管理变得至关重要[1]。我国具有较高的吸烟率，是肺癌患病率最高的国家之一[2]。肺癌是癌症死亡的主要原因，并且大多数患者确诊时多属于肺癌晚期，具有严重的不良预后。对个人和家庭来说，肺癌的高发病率和死亡率是一种沉重的精神负担；对社会及国家而言，肺癌的高发病率和死亡率是一种沉重的经济负担[3]。肺结节通常是在胸部低剂量CT筛查中偶然发现，在筛查试验中约有20%～50%的患者报告了肺结节，大部分肺结节为良性结节，但部分肺结节为早期肺癌，早期肺癌的发现为患者最佳的有效治疗提供了可能[4]。相比之下，及时诊断恶性结节是获得更好预后的机会，其中包括治愈。总体来说，肺结节患者发生肺癌的风险约为1%，但这种风险根据结节和患者特点有明显不同，与肺结节和患者自身的特征有关[5,6]。肺结节的大小、倍增时间及形态特征是决定肺结节患者预后的决定因素[7,8]。肺结节的早期评估和及时诊治是决定肺癌患者预后最为重要的因素，可以明显降低肺癌患者的死亡率[9,10]。同时，肺结节的科学评估有利于减少因过度随访带来的电离辐射损害及良性结节的过度手术切除所带来的伤害。同时，肺结节也是患者焦虑的重要来源，肺结节的科学合理的评估可减轻患者的焦虑，所以对肺结节患者的早期科学合理的评估变得尤为重要[11]。

1 肺结节

1.1 肺结节的定义及分类

肺结节是指影像学中直径≤3cm的类圆形或局灶性的肺部高密度影像，其发病率约为20%～50%[4]。肺结节按数量可分为：单个结节称为孤立性肺结节，孤立性肺结节大多数是良性结节，不一定需要治疗，总体恶性肿瘤的发生率约为2%～23%[12]。孤立性肺结节患者的预后取决于自身的特征，如结节的大小、结节的外部特征(比如毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征等)、患者的危险因素等，具有多种危险因素和影像学恶性特征的患者预后较差[13]；胸部低剂量CT扫描发现≥2个肺结节称为多发性肺结节；根据结节大小可分为：直径＜5mm的肺结节称为微小结节、直径5～10mm称为小结节；根据肺结节的密度可分为：密度可分为实性结节和亚实性结节。实性肺结节是指肺内圆形或类圆形密度增高影密度足以掩盖其中走行的血管和支气管影；亚实性肺结节：包括纯磨玻璃结节(pure groundclass nodule，pGGN)、部分实性结节(part solid nodule，PSN)，纯磨玻璃结节是指肺内圆形或类圆形密度增高影密度不足以掩盖其中走行的血管和支气管影，部分实性结节鉴于二者之间[14]。

1.2 肺结节的病因

引起肺结节的常见病因有：(1)恶性疾病：肺癌、类癌、转移癌等；(2)良性疾病：错构瘤、肉芽肿、类风湿结节、动静脉畸形、淀粉样变性、感染(包括结核分枝杆菌及真菌)、肺内淋巴结等[15]。

2 肺结节的最新研究

2.1 Fleischner指南

Freshner最新指南主要适用于偶然发现的肺结节，通过合理的肺结节管理可以减少不必要的随访检查。随访内容包括：最小随访阈值时间、结节的准确测量、结节的形态特征、亚实性成分的识别、结节的生长情况以及患者风险因素的评估[16]。该指南增加了实体结节随访的最小阈值大小，建议的随访以时间范围表示。此外，患者的风险因素和偏好是影响肺结节管理的重要因素[7]。

肺结节有很高的发病率，常常是被偶然发现[17]。研究发现，健康成年人群和肺癌筛查人群中的患病率约为25%-51%，其中近1/4的人在低剂量胸部CT中发现有1～6个结节[7,18]。虽然肺结节具有很高的患病率，但大多数人罹患癌的可能性很低[7]。Fleischner最新指南建议用于管理＞35岁患者偶然发现的结节，排除特定的高危人群。其中包括：≤35岁的患者、已确诊恶性肿瘤的患者、免疫功能缺陷的患者、肺癌筛查的人群。30岁前接受癌症诊断的终生风险约为1%，40岁前为2%[19]。因此，年龄在35岁或35岁以下的人被认为恶性肿瘤的风险较低，在这一群体中偶然发现的肺结节的治疗应个体化。在这些个体中，肺结核的可能性远高于癌症的可能性。因此，通常不需要对偶然发现＜ 6mm的结节进行常规随访。在已知恶性肿瘤的患者中，肺部是实体瘤最容易转移的部位，偶然发现的肺结节是癌症的可能性高于普通人群[20]。因此，对这类患者的治疗应根据肿瘤的具体危险因素和生物学行为进行个体化。影像和临床检查目的在于排除或确认肺转移的可能性，较短的影像随访间隔和侵入性操作在管理中更受重视[21]。在免疫缺陷的患者中，无论免疫抑制的潜在原因如何，该群体机会性肺部感染的风险较高。低剂量CT在诊断免疫功能低下患者的机会性感染中发挥重要的作用，其中包括肺结核和真菌。肺癌筛查人群中，当前和以前吸烟者进行低剂量胸部CT肺癌筛查时，由于筛查项目中的患者在12个月后再次进行年度筛查，即使筛查结果为阴性，并且由于其高风险状态和相对无合并症，肺癌筛查项目中的患者与偶然发现结节的患者的管理方式不同。因此，肺癌筛查项目中的患者被排除在Fleischner协会提出的偶发结节管理指南之外[22]。

2.2 欧洲联盟立场声明指南

欧洲关于肺癌筛查的立场声明指南主要适用于筛查环境发现的肺结节，适用于低剂量CT肺癌筛查和肺结节的早期检测。该指南指出，低剂量CT肺癌筛查可以提高患者的生存率[23]。研究表明，与胸部x线相比，低剂量CT可以提高肺癌生存率约20%；可降低全因死亡率约6.7%[9]。NELSON研究表明，肺结节在基线体积＜100mm3或直径＜5mm时不会增加恶性肿瘤的风险[5]。通过对肺癌高风险的患者筛查，将筛查辐射剂量降至最低，以及通过有效管理非典型发现，包括结节、疑似肺癌和偶然发现，可以减少身体伤害。NELSON小组提供了结节体积和体积倍增时间(＜ 400天和400-600天)的数据，这是一种增加的风险；＞600天没有实质性增加的风险[5]。对于亚实性结节，监测优于干预，以避免过度诊断。对筛查出的实性结节的管理应利用半自动体积测量和体积倍增时间。在CT筛查方案中对肺结节的管理，在事件筛查中对新发肺结节的管理，以及在临床实践中对CT检测到的肺结节的管理，由于预测肺癌的概率不同，应采用不同的方案进行管理[23]。

2.3 英国胸科协会肺结节调查和管理指南

英国胸科协会肺结节调查和管理指南适用于偶然发现的肺结节和筛查环境发现的肺结节。肺结节的初始治疗由恶性肿瘤的风险决定，其中最重要的风险就是肺结节的大小；当存在多个肺结节时，则评估直径最大的主要结节[4]。该指南采用多变量风险预测模型，根据肺癌风险对患者进行分层，其中包括肺结节的大小和位置、形态以及患者年龄和性别等因素。当肺结节的直径＜5mm或体积＜80mm3或有明显良性形态证据时，不建议进行随访[4]。研究发现，当肺结节的直径＜5mm或体积＜80mm3的结节发展成癌症的风险比较没有检测到结节的受试者无统计学差异[5]。虽然，直径＜5mm的肺结节部分的癌症患者将被漏诊，但是发生的概率将会很低。当肺结节的直径超过5mm或体积超过80mm3时，通常需要进行监测，以检测其生长情况，通常采用3个月作为肺结节容量测定的截点。通常情况下，炎性结节在3个月中会消退，需要监测1年才能宣布容量测定的肺结节稳定，当采用直径测量的肺结节通常需要监测2年才能宣布肺结节稳定；当既往有恶性肿瘤病史或2年内与既往CT对比显示结节为新发结节时，可对较小的肺结节进行随访；对于直径≥8mm或体积≥300mm3的结节，恶性肿瘤风险的初始评估应使用布洛克大学工具[6]。对于恶性肿瘤概率＜ 10%的结节(以及直径5-8mm/ 80- 300mm3体积的结节)，建议进行持续的CT监测，建议初始间隔3个月进行薄层CT扫描，因为这些病灶中有多达三分之一可以消退[6]。当恶性肿瘤的概率≥10%时，建议使用正电子发射断层扫描(PET-CT)，并使用赫尔德等人描述的工具进一步评估风险[24]；恶性肿瘤(非恶性CT活检后)将取决于试验前的概率。该指南建议，立即对显示血管密度(VDT)≤400天的结节进行进一步评估，并对血管密度在400-600天之间的结节进行活检或进一步观察；患有VDT ＞600天的结节的人恶性肿瘤的风险非常低，可以选择出院，在无法或无法进行容量分析的情况下，建议进行2年的监测[4]。

2.4 肺结节亚洲临床实践共识指南

肺结节亚洲临床实践指南指出[11]，对于一个不确定的肺结节稳定至少2年的个体，应个体化对早期发现肺癌的高危患者进行超过2年的低剂量CT筛查；对于通过胸部X线摄影确定为不确定结节的个体，应进行低剂量胸部CT以并评估恶性肿瘤的可能性；对于直径＞ 8mm的实性不确定结节，应由多学科团队转诊至中心进行管理，其中包括计算机断层扫描/正电子发射断层扫描、良性疾病检测(如结核病)和活检(外科手术或微创)；对于直径＞ 8mm的实体不确定结节，使用临床判断来估计恶性肿瘤的概率。如果可能，使用经过验证的模型进行定量评估，并附上适当的区域警告。对于直径＞8mm的实性不确定结节，当恶性肿瘤的临床概率＜5%时，使用连续低剂量CT扫描进行监测，在3～6个月、9～12个月、18～24个月，以及根据临床判断和患者特征进行随访，每年进行一次使用薄切片和非对比的连续CT扫描；恶性概率5～60%的患者，考虑正电子发射断层扫描(PET-CT)；恶性概率＞60%的患者，功能成像在术前分期中的作用大于结节的特征，可考虑手术活检。对于直径≤8mm的实性结节且肺癌风险低的个体，根据肺结节的大小进行低剂量CT监测：直径≤4mm的结节：根据临床判断和患者偏好考虑正在进行的年度CT测量4～6mm的结节：根据临床判断和患者偏好每年通过低剂量CT重新评估如果稳定则每年通过低剂量CT重新评估6～8mm的结节：根据临床判断和患者偏好在6至12个月、18至24个月时通过低剂量CT重新评估，如果稳定则每年通过低剂量CT重新评估。对于患有直径≤8mm的实体结节的个体，其患肺癌的风险为中度至高度，根据肺结节的大小进行低剂量CT监测：直径≤4mm的结节：在12个月时通过低剂量CT重新评估，然后根据临床判断和患者偏好考虑每年进行CT监测4～6mm的结节：在6至12个月时通过低剂量CT重新评估，如果不变，则在18～24个月时再次评估，如果根据临床判断和患者偏好稳定，则每年一次测量6～8mm的结节：在3个月、6个月、12个月时通过低剂量CT重新评估，如果根据临床判断和患者偏好稳定，则每年一次。对于直径≤5mm的纯磨玻璃结节的患者，根据临床判断和患者偏好，考虑进行年度CT监测。对于直径＞5mm的纯磨玻璃结节的患者，通过至少3年的年度CT监测进行重新评估，然后根据临床判断和患者偏好考虑持续的年度CT监测。对于部分实性结节直径≤8mm的个体，在大约3个月、12个月和24个月时进行低剂量CT监测，并根据临床判断和患者偏好考虑持续的年度低剂量CT监测。如果在检测时有细菌感染的症状或体征，也应考虑经验性抗菌治疗。对于直径大于8mm的部分实性结节患者，在3个月时重复CT检查，如果在检测时认为临床上合适，则考虑经验性抗菌治疗。对持续超过3个月的结节进行非手术活检或手术切除的进一步评估，并在手术干预前选择正电子发射断层扫描进行疾病分期。

3 小结

肺结节通常是肺部疾病胸部低剂量CT筛查中意外发现，多数是良性结节，约有1%的肺结节是早期肺癌。因为肺癌具有高患病率和高死亡率，是造成死亡的主要病因之一。因此，肺结节的早期评估及科学管理是决定肺癌患者预后的重要因素，也是避免因过度的低剂量胸部CT随访带来不必要的辐射损伤和过度的手术切除损伤。综上所述，不同指南适用于不同的人群，Freshner最新指南主要适用于偶然发现的肺结节，通过合理的肺结节管理可以减少不必要的随访检查；欧洲关于肺癌筛查的立场声明指南主要适用于筛查环境发现的肺结节，适用于低剂量CT肺癌筛查和肺结节的早期检测；英国胸科协会肺结节调查和管理指南适用于偶然发现的肺结节和筛查环境发现的肺结节；肺结节亚洲临床实践指南更加适用于亚洲人群肺结节评估和管理。因肺结节有潜在的恶性风险，通过科学的随访及评估可减少患者的焦虑和改善早期肺癌患者的预后。向患者强调大多数结节是良性的，肺结节的大小和形态至关重要，通过早期合理的肺结节评估、科学合理的随访避免过度的辐射暴露，从而减轻患者的心理负担。积极鼓励目前吸烟肺结节患者戒烟，让患者了解低剂量胸部CT随访的重要性，为患者提供最合理的诊疗方案，为减少肺部恶性肿瘤的发生率，从而为患者家庭及社会减去沉重的负担。