应用贝那鲁肽治疗2 型糖尿病的临床疗效观察

杨旭，张红

（大连市旅顺口区人民医院 内分泌科，辽宁 大连 116041）

0 引言

糖尿病是一组由慢性高血糖为特征的代谢性疾病，其归因于胰岛素的分泌不足或减少。其中2型糖尿病（T2DM）的患病率在逐年增加，据估计，全世界大约有4.25亿20-79岁的成年人患有糖尿病。如果这一趋势继续下去，到2045年将有6.29亿人患有糖尿病。遗传易感性、老龄化和肥胖是导致2型糖尿病患病率增加的原因[1]。T2DM主要是由胰岛素抵抗、胰岛细胞功能衰竭、胰高血糖素分泌过多或不当引起的。针对2型糖尿病的治疗现国际上公认的一线药物仍是二甲双胍，但随着胰岛素肠泌素效应的被发现（即在同等葡萄糖水平下，口服葡萄糖相比于静脉注射葡萄糖，更能刺激胰岛素分泌。）使得更多的研究指向葡萄糖依赖的胰岛素性多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。这些激素能刺激胰岛β细胞分泌胰岛素[2-3]，从而使血糖下降。与GIP相比，GLP-1的作用更强、效果更佳。2018年美国临床内分泌医师协会联合美国内分泌学会达成共识将GLP-1受体激动剂列为一线降糖治疗选择之一。

1 资料与方法

1.1 一般资料。选取2019年01月01日至2019年06月30日入住旅顺口区人民医院内分泌科临床诊断2型糖尿病并自愿应用贝那鲁肽患者37例，其中男20例，女17例。患者平均年龄47.71岁，平均病程9.48年，平均体重81.82kg。入选标准：符合国际卫生组织糖尿病专家委员会提出的诊断标准（1999），诊断为2型糖尿病，并且体型肥胖，BMI大于25的患者。排除标准：除外2型糖尿病以外的其他类型糖尿病；除外糖尿病酮症酸中毒，高血糖高渗状态，急性感染，应激，心肾功能不全等。

1.2 方法。询问患者年龄（岁），病程（年），测量并记录患者身高（cm），复位（cm），体重（kg），计算患者体质指数（BMI）。检验前一天22:00后禁食水，空腹至少8小时后于次日清晨抽肘静脉血检测FPG，HbA1c。随访3个月后再次复测以上指标，其中涉及生化指标均由旅顺口区人民医院生化检验室检验。

2 结果

通过出院随访患者3个月，有4名患者因严重头晕，恶心等不良反应停用贝那鲁肽。余患者体重，空腹血糖及糖化血红蛋白均有明显改善。患者体重减轻4-23.2kg，腹围减少约6-12cm，空腹血糖波动在5.0-10.1mmol/L，平均6.79mmol/L，较入院时13.64mmol/L明显下降。糖化血红蛋白波动在5.0%-8.7%，平均6.85%，较入院时10.63%明显下降。见表1。

表1 入院时、出院后空腹血糖波动以及糖化血红蛋白波动临床对比(%)

3 讨论

GLP-1是小肠l细胞产生的一种30-氨基酸肽。在食物摄入后的几分钟内，GLP-1的活性形式被释放到组织循环中，并激活特定的g蛋白偶联受体。GLP-1受体（GLP-1R）由463个氨基酸组成，包含8个疏水结构域。这些细胞外的疏水结构域的N端同源物在下丘脑、肺、胰岛、胃、肾、肠和心脏等组织、器官中被表达及被高度保存[4-5]。GLP-1R的激活导致循环腺苷单磷酸（AMP）和细胞内钙的水平迅速升高，随后是葡萄糖依赖性胰岛素的释放。但GLP-1激素可被双肽酶肽-4（DPP-4）快速灭活，半衰期仅为1-2分钟。N端上修饰的氨基酸和某些位置上的C端也直接参与受体相互作用和对DPP-4的抑制，从而延长其作用效果和半衰期[6]。

GLP-1已被证明能调节血糖浓度、肠道蠕动、脂质代谢、免疫功能、食欲和体重。而GLP-1在体内可以以许多不同的形式进行循环，其中只有一些具有生物活性。其中最主要的及活性最强的是 GLP-1[7-36]酰胺。GLP-1[7-36]酰胺一旦进入循环，半衰期小于2 min，受DPP-4酶快速将8位和9位裂解为其N端截短代谢物GLP-1[9 - 36]酰胺，且不与GLP-1R相互作用。而贝那鲁肽为重组人胰高血糖素样类多肽-1（7-36），其有效成份正是GLP-1[7-36]酰胺。故贝那鲁肽相较其他GLP-1受体激动剂活性更强。皮下注射贝那鲁肽后，其在体内作用后并迅速分解为GLP-1[9-36]酰胺，延续发挥其降糖，减重等功效。

就生物制剂而言，其氨基酸序列越人体自身序列接近，就越不易产生抗体。利司那肽及艾塞那肽其氨基酸序列与天然GLP-1同源性较低。而利拉鲁肽则通过修饰局部GLP-1序列结构所得，故同源性较好，但LEAD研究显示仍有约8.3%-8.7%的患者产生抗体[7-9]。而此时贝那鲁肽的全同源优势则显现出来，应用后不会产生抗体。本研究中随访患者3个月并无患者反映药物耐药情况[10]。

贝那鲁肽3期临床试验，入组459例2型糖尿病患者，其中实验组346人，安慰剂组113人，治疗12周后安慰剂组和实验组H b A l c 相对基线分别降低（0.13±0.081）%和（0.38±0.044）%。两组HbAlc水平下降到7%以下的受试者达标率分别为11.8%和21.4%。对比本研究中患者应用贝那鲁肽前后糖化血红蛋白及空腹血糖均明显好转。

在大多数患者中，GLP-1RAs还能降低肝糖异生，提高胰岛素敏感性，延缓胃的排空，并作用于中枢神经系统饱腹感区域，通过刺激饱腹感来减少总热量摄入，在短时间内促使体重减轻（平均1-4公斤）[11-12]。随访患者至少3个月发现贝那鲁肽在减重方面效果显著，全部患者体重均有所下降，即使因不良反应停用患者在停用前体重仍下降2 kg。

综上所述，贝那鲁肽在临床上治疗糖尿病从减重，降糖等方面均效果显著，虽然有不良反应但大多数患者可耐受。但本研究样本量较小，其结果仍需要大样本的前瞻性研究进一步证实。