布鲁氏菌病关节炎的研究进展 *

段治宇, 王 勇, 李鸿斌

(内蒙古医科大学附属医院风湿免疫科,内蒙古呼和浩特010050)

布鲁氏菌病(brucellosis,简称布病)又称马尔他热,是由布鲁氏菌(brucella)引起的自然疫源性人畜共患传染病。布病有多种临床表现,从无症状到涉及多个器官的严重疾病。在其急性期(最初2mo)缺乏诊断和治疗会导致细菌持续存在并进展到亚急性期(2～12mo)和慢性期(超过12mo)[1],可引起各种并发症,影响骨骼系统、中枢神经系统等,其中骨关节受累是布病最常见的并发症[2]。布鲁氏菌病关节炎(brucellosis arthritis)的发病率约2%～65%,受累关节严重时可影响生活质量,给社会造成了巨大的经济负担[3]。本文就布鲁氏菌病关节炎的受累关节分布、免疫学致病机制和伴发自身免疫抗体异常以及治疗予以概述,为布鲁氏菌病关节炎的治疗提供理论依据。

1 布鲁氏菌病关节炎的关节受累

1.1 骨关节受累是布病最常见的并发症

布病急性期的病人,主要表现为发热、关节痛等;处于慢性期的病人,主要表现为关节部位的损害等[4]。慢性期病人的关节痛比例高于急性期病人。急性期病人多为小关节痛,为游走性疼痛,常对称发生,呈锥刺样;慢性期病人多为大关节痛,相对固定,很少对称,多为钝痛,可能会出现大关节强直、僵硬、变形[5]。骨关节受累是布病最常见的并发症,据报道有10%～85%的布病病人,其关节均受到影响[6，11]。

1.2 受累关节的分布特点

骨关节受累中最常见的是外周关节炎、骶髂关节炎和脊椎炎[3]。外周关节炎最常见,以负重关节为主,单关节炎和多关节炎均可见。其次为骶髂关节炎、脊柱炎。骶髂关节炎常见于年轻病人,外周关节炎和脊柱炎则常见于高龄病人[11]。布鲁氏菌病脊柱炎的发病率为6%～58%[12],腰椎最常受累,多为L4～5,其次是胸椎、颈椎和腰骶部[11]。在一项对2041例布病病人的研究中,骨关节受累为1380例(68%),其中外周关节炎(57%),脊柱炎(20%)和骶髂关节炎(2%);与慢性病例相比,慢性(87%)和亚急性(77%)病例的骨关节受累更为明显。一项土耳其的调查发现[13],周围关节炎(56.5%)的发生率比骶髂关节炎(24.6%)和脊柱炎(12.3%)高。其他一些关于布病关节受累分布的研究(见表1)[10,12～14]。

2 布鲁氏菌病关节炎的免疫学致病机制

布鲁氏菌侵入机体后导致机体感染,诱发机体产生防御性应答-抗感染免疫。某些病原体感染机体后,除导致机体局部或全身炎症症状外,还可导致机体免疫功能异常,常可引起自身免疫反应乃至自身免疫病[15，16]。

2.1 布鲁氏菌-宿主之间相互作用

布鲁氏菌进入机体后首先经黏附后侵入宿主细胞,中性粒细胞是抵御感染的第一道防线,在吞噬布鲁氏菌后释放出裂解酶以及活性氧物质来清除细菌,虽然能够杀死大部分细菌,但是一些布鲁氏菌可以产生抵抗。巨噬细胞是第二道防线,也是布鲁氏菌复制的生态位。进入巨噬细胞后,细菌被细胞内的一系列杀菌化学物质和自由基攻击。但布鲁氏菌中各种毒力因子使其主动和被动的逃避先天免疫机制,在巨噬细胞内含有细菌的吞噬小体中存活、复制并持续存在,并导致慢性布病[1]。

表1 布鲁氏菌病关节炎受累关节分布

2.2 先天免疫机制

先天免疫中,自噬导致细胞内病原体消除是其主要机制之一,通过Toll-样受体(Toll-like receptor,TLR)信号通路和分泌1型辅助T细胞(helper T cell,Th)细胞因子如干扰素γ(interferon gamma,IFN-γ)来诱导自噬。TLR2,TLR4和TLR9是布鲁氏菌识别中最重要的受体。TLR通过激活宿主免疫反应、募集树突状细胞(dendritic cell,DC)和效应T淋巴细胞(T lymphocyte,简称T细胞)以及上调主要组织相容性复合物(major histocompatibility complexes,MHC)I和II在控制布鲁氏菌感染起关键作用。巨噬细胞和DC在控制对布鲁氏菌的初始反应中起关键作用。先天淋巴细胞包括自然杀伤(natural killer,NK)细胞,NK T细胞和γδT细胞,结合了先天免疫和适应性免疫,它们能够识别没有MHC限制的非抗原肽。在人类中,布鲁氏菌的特异性磷酸抗原在感染早期阶段激活Vγ9Vδ2T细胞,通过颗粒和Fas配体介导的细胞毒性、巨噬细胞活化、IFN-γ产生和分泌颗粒溶素和抗菌肽来抑制布鲁氏菌细胞内存活[1]。

2.3 适应性免疫机制

适应性免疫是抗原特异性反应。在吞噬后,MHC-I和II相关细菌肽被呈递给T细胞,被T细胞受体识别。吞噬细菌激活抗原呈递细胞(antigen-presenting cell,APC)以分泌IL-12,这是将初始T细胞分化成Th1所必需的。Th1细胞产生IL-2和IFN-γ。布鲁氏菌感染早期Th1细胞水平较高,后期为Th2细胞,产生IL-4、5、10和13。CD4+T细胞、CD8+T细胞等均可以产生IFN-γ,IFN-γ通过激活巨噬细胞而产生抗菌作用,增加APC的抗原呈递和共刺激分子的表达,动员细胞毒性T细胞(cytotoxic T cell,CTL)介导的细胞毒性和细胞凋亡。因此,IFN-γ是启动针对布鲁氏菌的免疫应答的关键细胞因子。任何Th1反应的紊乱都可以导致布病的发展和不良预后。此外,随着IL-5和转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)产生增加,IFN-γ产生减少说明布病向慢性期转化。CD8+CTL诱导Fas或穿孔素介导细胞毒性和分泌IFN-γ,从而参与免疫应答。B淋巴细胞(B lymphocyte,简称B细胞)作为中和剂和调理素,是体液免疫中的关键细胞。B细胞的主要功能是产生免疫球蛋白,可促进APC介导的吞噬作用,激活补体系统,导致细胞毒性的产生。Goenka等人假设了B细胞可以增加布鲁氏菌感染中IFN-γ的产生并清除感染。他们还发现IL-10和TGF-β可以对清除感染产生积极影响。活化的B细胞寿命较长,布鲁氏菌感染可激活B细胞。同时,B细胞作为布鲁氏菌的载体细胞长期存在。布鲁氏菌感染的B细胞中大量产生的TGF-β证明了B细胞与慢性布病有关[1]。

2.4 布鲁氏菌病关节炎的免疫机制

布病持续超过1a则进入慢性期,在慢性布病的早期阶段可见骨关节变化[1]。对人类慢性布病骨关节的组织学研究发现炎性反应可导致不同程度的骨质破坏和淋巴细胞浸润。B细胞与骨细胞关系紧密,布鲁氏菌病关节炎导致感染的骨与关节细胞发现有B细胞浸润[3]。在布鲁氏菌病所引起的关节炎中,caspase-1和caspase-11在早期阶段可引起关节炎症以及促炎细胞因子的分泌。随后,这些酶将会控制关节处的布鲁氏菌感染。IL-1R对关节肿胀的影响不大,但IL-18参与了关节肿胀的发生和关节感染的控制过程[1]。

3 布鲁氏菌病关节炎与自身免疫抗体

3.1 布病与自身免疫抗体

布鲁氏菌可作为免疫反应的刺激因子,在感染期间自身免疫现象也增加。在一项关于布病病人网状内皮器官中自身抗体的研究中,显示了布病发病过程中的自身免疫过程。冷球蛋白血症、自身免疫性肝炎等是布病自身免疫的临床表现。布病的自身抗体水平已在少数研究中得到评估,可伴发自身免疫抗体的异常。Zahra等、Norton等、Al-Eissa等的研究都报道了布病中自身免疫抗体的高检出率。研究表明,布病可能是一种刺激性的免疫反应,这可能是引起自身免疫抗体阳性的原因。布病病人的自身抗体阳性率高于正常人群,从临床角度来看,这些发现非常重要[17]。

3.2 布鲁氏菌病关节炎与自身免疫抗体的相关性

Zahra的研究中还发现60%的RF(rheumatoid factor)阳性病人和75%的ACPA(Anti-cyclic citrullinated peptide antibody)阳性病人有骨骼受累[17]。在Gokhan的一项研究中[18],研究了布病病人的ACPA阳性率,各组间ACPA阳性率差异有统计学意义,单关节受累的ACPA阳性率高于多关节受累的病人。ACPA可能通过对B细胞的免疫反应而诱导和维持,在治疗后ACPA转为正常证实了这一说法,ACPA可能是布鲁氏菌病关节炎诊断的积极标志。总之,布病病人ACPA阳性是关节受累的相关因素。更重要的是,在没有任何其他传染病的情况下ACPA的阳性可以对布鲁氏菌病关节炎的诊断提供依据。

4 布鲁氏菌病关节炎的治疗进展

我国卫生部2012年颁布由首都医科大学附属北京地坛医院制定的《布鲁氏菌病诊疗

指南(试行)》[4],该指南强调用药要遵循早期、联合、足量和足疗程的原则,为了防止布鲁氏菌病关节炎的发生或复发,用药可持续治疗2～3个疗程。在一项研究中[19]显示,对于急性或者亚急性病人,如不能给予及时、有效治疗,将发展为局限性布病,多出现骨关节的损伤且出现严重的功能性障碍,此时临床治疗效果较差。骨关节受累的病人比其他系统并发症的病人有更高的治疗失败率[2]。有证据证明布病中关节症状的免疫炎症反应作用,包括布鲁氏菌病关节炎病人激素治疗的有效性[26]。我科在临床上也发现一些布鲁氏菌病关节炎病人应用指南推荐方案治疗后疗效不佳,使用激素和(或)免疫抑制剂后关节炎的症状得以改善。

4 展望

综上所述,布鲁氏菌病关节炎为布病最常见的并发症,可引起自身免疫反应,可伴发自身免疫抗体的异常。一些长病程布病病人关节炎治疗效果不佳,可导致骨关节损伤且伴有严重的功能障碍。我科在临床上发现一些布鲁氏菌病关节炎病人使用激素和(或)免疫抑制剂后关节炎的症状得以改善。因此,我们要更深入的研究布鲁氏菌病关节炎的免疫学机制及与自身免疫抗体的相关性,寻找新的治疗方案从而更有效地降低骨损伤。