放化热疗对宫颈癌血清Survivin表达的影响及临床意义 *

额尔德木图, 贾 慧, 贾玉玲, 秦晓玲, 宝莹娜, 郁志龙

(内蒙古医科大学附属医院放疗科,内蒙古呼和浩特010050)

宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤,严重威胁女性健康。本文收集200例宫颈鳞癌病人治疗前、后的血清,通过ELISA方法检测其中Survivin的表达水平,并分析了放、化、热疗联合治疗对宫颈鳞癌血清Survivin表达水平的影响。结果显示放、化、热疗联合治疗后宫颈癌血清中Survivin表达明显降低,其中肿瘤完全消退者下降更为明显。提示Survivin表达在治疗前后的变化有可能为宫颈癌判断预后提供新的依据,有望成为宫颈癌诊断、治疗的新的分子标记物。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012-01～2019-08在我科治疗的资料完整的宫颈癌病人200例,入组标准:经病理明确为宫颈鳞癌,KPS评分70分以上,病人病灶有一定的体积,能够测量,病人及其家属知情同意本实验相关内容,签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会批准。排除标准:对化疗药物过敏或有严重不良反应,肝、肾功能不全,病情严重,预计生存时间不超过5mo等。平均54.52±4.23岁。分期按照国际妇产科协会(FIGO)分期标准Ib-IIa期13例;IIb期128例;III期22例;Ⅳ期+有淋巴转移37例,所有病人都是初治。

1.2 方法

1.2.1检测治疗前后血清中Survivin表达,严格按照试剂盒说明对200例病人治疗前后血清进行ELISA法Survivin含量测定。

1.2.2放疗+化疗+热疗 所有病人放疗均采用西门子直线加速器6MV-X线。同步放化疗组:原发肿瘤小于4cm病人分入同步放化疗组,放疗给予外照射及腔内照射,外照射采用调强放疗,靶区包括原发肿瘤和转移淋巴结以及盆腔淋巴引流区。总剂量:50Gy,2Gy/次,5次/wk,共计25次。外照射1wk后开始内照射,总剂量:36-42Gy,6Gy/次,1次/wk,共计6～7次。化疗采用顺铂单药40mg/m2,静脉滴注,每wk1次,共5次,与放疗(外照射)同步开始,同步结束。同步放化疗+热疗组:原发肿瘤大于等于4cm病人分入同步放化疗+热疗组,放、化疗与同步放化疗组相同,在放疗(外照射)1wk后,开始加热疗,热疗在外照射后进行,高频加热1h,温度为40～41℃,2次/wk,两次热疗间隔至少72h。两组在治疗前分别由2名以上的主治医师对病人进行妇科检查,依据肿瘤大小及侵及范围进行分期,治疗结束后再次参照WHO提出的评价实体癌疗效标准评价疗效。

2 结果

2.1 Survivin在治疗前及治疗后血清中的表达情况

配对t检验发现,与治疗前相比,同步放化疗组和同步放化疗联合热疗组病人治疗结束后1mo血清中Survivin表达均明显降低(P<0.05)(见表1)。

2.2 近期疗效评定

实体瘤疗效依据WHO的评价标准。CR-完全缓解:肿瘤完全消退,宫旁组织弹性及宫颈外观恢复正常,维持4wk以上;PR-部分缓解:肿瘤缩小率≥1/2以上,宫旁组织弹性仍差,但未达盆壁,维持4wk以上;SD-无效:肿瘤体积缩小率<1/2,宫旁组织增厚缩短与治疗前比无变化; PD-进展:肿瘤大小比治疗前增大或者有新病灶出现。其中以CR+PR为有效,SD+PD为无效。本组资料计算近期有效率(缓解率)=(CR+PR)例数/总例数×100%。所有病人经过治疗后1mo复查,有85.5%获得临床完全缓解(CR),14.5%获得临床部分缓解(PR),有效率为100%。治疗两组病人的Survivin的阳性表达率均显著低于治疗前(P<0.05)(见表2)。

表1 放化疗组和放化热疗组病人治疗前后血清Survivin的表达水平

表2 近期疗效中CR、PR两组治疗前后血清Survivin的表达水平

2.3 毒副反应评价

采用WHO规定的化疗毒副反应评价标准及RTOG/EORTC(1992)急性放射反应评估标准进行评价:同步放化疗和同步放化疗联合热疗两组病人的骨髓抑制、胃肠道反应发生率及程度基本等同,无明显差异。膀胱、直肠1级反应同步放化组和同步放化热组者分别为60%(90/150)和28%(14/50)差异有统计学意义(χ2=4.790,P<0.05);2级者分别为68%(87/150)和34%(17/50)差异有统计学意义(χ2=4.892,P<0.05)。同步放化热皮肤I度烫伤3例,腹壁脂肪硬结5例,对症处理痊愈,不影响生活质量,病人能够耐受。

3 讨论

宫颈癌是发病率和病死率排名第二的女性恶性肿瘤,仅次于乳腺癌。国内外研究证实,细胞凋亡的基因调控过程中凋亡抑制蛋白家族起着决定性作用,凋亡不只是在正常细胞生理调节中起关键的作用,同时在细胞恶变过程中也起着重要作用,凋亡抑制基因与凋亡活化基因共同在细胞凋亡过中起调节作用[1～3]。Survivin是凋亡抑制蛋白家族的新成员,是目前证实的最强的凋亡抑制因子[4],参与血管生成和细胞周期的调控,具有调节肿瘤细胞分裂、促进组织血管形成和抑制细胞凋亡的作用,协助肿瘤细胞发生、侵袭和转移,Survivin能抑制Fas、caspase、bax及某些化疗药物诱导的细胞凋亡,它通过细胞周期依赖性表达,可对抗G2/M期凋亡的诱导,在肿瘤细胞中过表达能阻止细胞凋亡,从而失去凋亡的限制,最终形成组织细胞的异常增殖。所以说Survivin 的作用机制主要包括抑制肿瘤细胞凋亡、参与细胞周期调控及促进血管形成。它的组织分布特征具有明显的细胞选择性,检测发现它不仅表达于人和鼠的胚胎组织,在绝大多数人的肿瘤细胞中也有表达,而在正常成人组织中未检测到表达(不包括胸腺),因而对预测肿瘤进展和预后具有潜在价值[3～5]。本研究经过ELISA方法检测治疗前后血清中Survivin表达情况,配对t检验发现,每组病人与治疗前相比,治疗结束后血清中Survivin表达均明显降低(P<0.05),其中治疗结束后肿瘤完全消退的病人血清中Survivin表达明显低于部分消退者(P<0.05)。本研究结果提示Survivin表达在治疗前后的变化有可能为宫颈癌判断预后提供新的依据,并且有望成为宫颈癌诊断、治疗的新的分子标记物,为未来靶向治疗提供依据。由于本研究的病例数较少,未来可在获取更大样本数的前提下,进行更深入的研究分析。