一种八氢香豆素衍生物的合成及香气研究

侯 峰, 裴继红, 黄战鏖

(上海万香日化有限公司,上海 201318)

香豆素作为一种肉桂酸衍生的内酯[1]，具有强烈、甜润的草香和辛香香气，可用于香水、化妆品等日用香精及烟用香精的配方中。香豆素天然存在于黑香豆、车前草以及薰衣草等植物中。它具有显著的生理活性，在农药、医药及工业方面有广泛应用。而且它的许多衍生物也具有不同的生理活性，其中分子量较小的衍生物，多具有某种香气，因此它的衍生物的合成一直受到人们的关注。但由于香豆素、二氢香豆素被认为对皮肤有致敏作用，其在日化香精的配方中的使用受到限制。而八氢香豆素则没有这种致敏作用，因此可以用于日化香精和烟用香精的配方中[1]；还被允许用于食用香精的调配，例如用于椰子、乳品调和剂、烘烤食品等香精中[2]。因此八氢香豆素的衍生物就显示了一定的潜在生物活性及香料方面的使用可能性。

八氢香豆素的合成一般采用香豆素催化氢化得到。 Bilkova 等[3]发现，香豆素的甲醇溶液以0.5%香豆素质量的Ru/C为催化剂，在130 ℃，10 MPa条件下进行催化氢化反应，香豆素转化完全，八氢香豆素的选择性为89.6%。Sanghvi 等[4]以雷尼镍为催化剂，于180 ℃及10 MPa条件下催化氢化4,7-二甲基香豆素得到3种异构体混合物，利用红外光谱及1H NMR 研究了它们的结构，确认为是消旋顺/反式八氢-4,7-二甲基-2H-苯并吡喃-2-酮，并对它们的衍生物进行了研究。Hsu等[5]利用对叔丁基环己酮合成的2-(3-氧代丙基)-4-叔丁基环己酮在碘化钐-异丙硫醇作用下得到6-叔丁基八氢香豆素，顺反异构体比例为19∶81。

本文利用常见易得的基本有机化工原料异佛尔酮(isophorone)为起始原料，设计合成了一种取代八氢香豆素的衍生物，并初步研究了它的香气特征。首先以5% Pd/C为催化剂，异佛尔酮经选择性催化氢化得到二氢异佛尔酮(II)，二氢异佛尔酮(II)的吗啡啉烯胺与丙烯酸甲酯发生迈克尔加成反应得到的3-(2,4,4-三甲基-6-氧代-环己基)丙酸甲酯(IV),再经碱性条件下水解，硼氢化钾还原酮羰基，最后经酸催化羟基羧酸(V)发生分子内酯化环合生成5,7,7-三甲基-八氢-2H-苯并吡喃-2-酮(VI)。目标物结构经气相色谱/质谱联用(GC/MS)、核磁(1H NMR,13C NMR)、红外光谱(IR)、高分辨质谱(HR-MS)证实。此合成路线如图1所示。

图1 5,7,7-三甲基-八氢-2H-苯并吡喃-2-酮(VI)合成路线Fig.1 The route for synthesis of 5,7,7-trimethyl-octahydro-2H-benzopyran-2-one (VI)

1 实验部分

1.1 主要试剂及仪器

异佛尔酮(AR,99%)，阿拉丁；5% Pd/C,沃凯；丙烯酸甲酯(AR,99%)，阿拉丁；甲醇钠-甲醇溶液(30%),阿拉丁；甲醇(AR,99.5%)，阿拉丁;硼氢化钾(95%，CP),阿拉丁；氢氧化钠(AR,96%),国药；盐酸(AR,36～38%)，国药；对甲苯磺酸，AR,国药；吗啡啉(CP,98.5%),上海凌峰试剂；甲基叔丁基醚(CP,99%),上海强顺试剂；碳酸氢钠(AR,99.5%),西陇科学；二氯甲烷(AR,99.5%),上海化学试剂公司；甲苯(AR,99.5%)，阿拉丁。

气相色谱分析使用Agilent 6820，HP-Innowax,30 m×0.25 mm×0.25 μm 色谱柱，氮气作为载气，氢火焰检测器为检测器，程序升温条件：100 ℃(保持5 min)，随后以10 ℃/min的速度升温至220 ℃。质谱采用气相色谱-质谱联用仪，Agilent Technologies 7890A/5975C inert MSD。高分辨质谱solariX 70型 FT-MS，德国布鲁克公司。核磁共振谱仪Bruker AVANCE III 500 MHz，德国Bruker公司。

1.2 二氢异佛尔酮(II)的合成[6]

1 L高压釜，分别加入300 g异佛尔酮及3.5 g 5% Pd/C,封闭反应釜，氮气置换空气，氢气置换氮气，充入氢气至1.0 MPa，搅拌下加热到90 ℃，压力升高到1.3～1.4 MPa，连续加氢12 h。气相色谱监测反应进程，反应12 h，异佛尔酮转化率99.5%。反应液冷却到室温，抽出物料，抽滤；反应物料用水环真空泵进行减压蒸馏，收集98～100 ℃/-0.093 MPa馏分，得到无色液体276.2 g，纯度98.49%；收率90.7%。[GC/MS:m/z,140,(M+，23)，83(100),69(47),55(35),41(27)]。

1.3 3-(2,4,4-三甲基-6-氧代-环己基)丙酸甲酯(IV)的合成

1 L三口瓶，置于电磁搅拌的油浴中，安装温度计、油水分离器及回流冷凝管。加入150 g二甲苯，73.8 g (0.527 mol)二氢异佛尔酮和68 g吗啡啉(0.78 mol)及0.9 g对甲苯磺酸，加热回流至无水分出。反应液冷却到室温，加入0.5 g 30%甲醇钠的甲醇溶液中和对甲苯磺酸，换成蒸馏装置。先用水环真空泵减压蒸出二甲苯及少量未转化的二氢异佛尔酮。再换成油泵减压蒸馏，收集92～93 ℃/0.6 kPa的馏分，得到二氢异佛尔酮吗啉烯胺(III) 82.3 g，收率74.8%。

500 mL三口瓶，置于电磁搅拌的油浴中，安装温度计、恒压分液漏斗及球形冷凝管。加入66 g二氢异佛尔酮吗啉烯胺III(0.31 mol)，105 g无水甲醇；搅拌下加热到回流，滴加60 g丙烯酸甲酯(0.69 mol)的26 g甲醇溶液，约1 h滴加完毕。继续回流反应8 h。反应液冷却到室温。水环真空泵减压蒸馏回收甲醇及剩余的丙烯酸甲酯。

冰水浴冷却下，于上述浓缩余液中加入200 mL甲基叔丁基醚，搅拌下滴加6% 稀盐酸200 mL，加完继续搅拌4 h。物料转移至分液漏斗中，静置，分出上层油相，水相用2×100 mL 甲基叔丁基醚萃取2次；合并后的油相用100 mL饱和盐水洗涤至中性。放出水相，油相用无水硫酸钠干燥。过滤，常压回收甲基叔丁基醚，浓缩液减压蒸馏，收集114～124 ℃/0.8 kPa 馏分(IV)47.8 g。收率68.2%。[GC/MS:m/z,226(M+，13),179(100),139(71),125(35),83(75),69(31),55(48),41(46)]。

1.4 5,7,7-三甲基-八氢-2H-苯并吡喃-2-酮(VI)合成

250 mL三口瓶，置于电磁搅拌的水浴中，安装温度计、球形冷凝管。加入 35%的氢氧化钠水溶液40 g(0.35 mol)和160 g甲醇，搅拌下加入45.4 g(0.2 mol)上述合成的酮酯(IV)，25～30 ℃搅拌反应3 h；在2 h内分批加入5.5 g 硼氢化钾，加完继续搅拌2 h。气相色谱检测反应至反应物转化完全。用浓度为1 mol/L的稀盐酸中和反应液至pH 2～3,用3×70 mL甲基叔丁基醚萃取，合并油相，油相用3×50 mL饱和盐水洗涤；分出油相，常压蒸出溶剂，余液用水环真空泵减压蒸出低沸点组分。剩余物料为粉红色液体40.4 g。

500 mL三口瓶置于电磁搅拌的油浴中，安装温度计、油水分离器及回流冷凝管。上述40.4 g 液体加入瓶中，加入250 g甲苯，1.3 g对甲苯磺酸。搅拌下将混合物加热，回流分水至油水分水器中不再有水分出为止。物料冷却至室温后，转移至分液漏斗中，加入50 mL水，用5%碳酸氢钠水溶液中和，分出下层水相；油相用2×50 mL饱和食盐水洗涤至中性；油相经水环真空泵减压回收甲苯，剩余物料用油泵减压蒸馏，收集99～101 ℃/0.6 kPa馏分，得到30.7 g无色液体，收率78.3%。室温放置，逐渐凝固得到白色固体。气相色谱检测，为多个异构体混合物，异构体含量分别为83.1%、12.8%、4.1%。

上述固体用二氯甲烷重结晶2次，得到白色针状晶体。熔点：67.5～69 ℃；主要异构体含量98%。旋光度为零，说明其为消旋异构体。分别对样品进行GC/MS、HR-MS、IR、NMR分析，结果如图2～图6所示。主要组分(VI)测试结果如下。GC/MS:m/z,196(M+，5); 153(100); 109(74); 95(51); 67(34); 55(80); 41(75)]。IR(KBr)，δ/cm-1: 1 734.78(C=O); 114.5(C—O); 2 949.88; 1 049.84。1H-NMR(CDCl3),δ:0.9(6H,s,2CH3,C-6); 1.0(4H,dt,—CH2—); 1.95(2H,d,—CH2—,C-8); 1.0(3H,d,CH3,C-8); 1.65(1H,s,—CH—,C-5); 1.92(1H,dt,—CH=,C-10); 2.45(2H,dt,—CH2—CO,C-3); 4.52(1H,dt,—CH—O,C-9)。13C-NMR(CDCl3),δ:(172.54,79.39,48.03,42.24,39.21,33.66,30.13,26.82,26.64,26.38,22.29,19.39)。 HR-MS(ESI)m/z: calcd. For C12H20O2,[M+H]+197.154 23,found 197.154 06。

图2 5,7,7-三甲基-八氢-2H-苯并吡喃-2-酮(VI)质谱图Fig.2 MS spectrum of 5,7,7-trimethyl-octahydro-2H-benzopyran-2-one (VI)

图3 5,7,7-三甲基-八氢-2H-苯并吡喃-2-酮(VI)HR-MS(ESI)Fig.3 HR-MS(ESI) spectrum of 5,7,7-trimethyl-octahydro-2H-benzopyran-2-one (VI)

图4 5,7,7-三甲基-八氢-2H-苯并吡喃-2-酮(VI) 红外光谱图Fig.4 Infrared spectrum of 5,7,7-trimethyl-octahydro-2H-benzopyran-2-one (VI)

图5 5,7,7-三甲基-八氢-2H-苯并吡喃-2-酮(VI) 13C-NMR谱图Fig.5 13C-NMR spectrum of 5,7,7-trimethyl-octahydro-2H-benzopyran-2-one (VI)

图6 5,7,7-三甲基-八氢-2H-苯并吡喃-2-酮(VI) 1H-NMR谱图Fig.6 1H-NMR spectrum of 5,7,7-trimethyl-octahydro-2H-benzopyran-2-one (VI)

2 结果与分析

采用经典合成方法，以廉价易得的异佛尔酮为起始原料，首先利用5% Pd/C为催化剂选择性催化氢化共轭羰基中的碳碳双键得到二氢异佛尔酮(II),收率90.7%。(II)与吗啡啉反应产生的烯胺中间体(III)与丙烯酸甲酯发生迈克尔加成反应，得到3-(2,4,4-三甲基-6-氧代-环己基)丙酸甲酯(IV),收率74.8%;(IV)再在碱性条件下水解，并经硼氢化钾还原酮羰基，得到3-(2-羟基-4,4,6-三甲基-环己基)丙酸(V)；最后经酸催化羟基羧酸(V)发生分子内酯化环合生成外消旋的5,7,7-三甲基-八氢-2H-苯并吡喃-2-酮(VI),收率78.3%。

GC/MS检测数据，峰1#(VI)见1.4；峰2#[m/z,196(M+，2); 153(11); 109(100); 95(53); 67(34); 55(76); 41(69)]; 峰3#[m/z,196(M+，3); 153(12); 109(100); 95(45); 67(34); 55(77); 41(73)]。有3个组分分子离子峰为196，主要碎片峰的丰度稍有差别。分析认为可能是3种异构体，分别是反式构象(甲基为e键)、反式构象(甲基为a键)及顺式构象。

3 5,7,7-三甲基-八氢-2H-苯并吡喃-2-酮(VI)的香气评估

经公司调香师评估，1%浓度(VI) 有内酯样的、香豆素样的香气；2～5 mg/kg的浓度条件下有椰子及香荚兰样的口感。有潜在用于日化香精的调配的可能。作为一种潜在的香料化合物，香气方面需要进行进一步的评估和分析。

4 结 语

以异佛尔酮为起始原料，经选择性催化氢化、与丙烯酸甲酯进行Michael加成、羰基还原及分子内脱水酯化等4步反应得到稠环内酯5,7,7-三甲基-八氢-2H-苯并吡喃-2-酮(VI)，总收率36.2%。并对目标物香气进行了初步评估，认为有用于日化香精调配的潜在可能。经检索，没有发现与目标化合物(VI)结构相同的化合物，也没有发现有其它文献报道涉及该化合物。认为可能是一种新的化合物。

目标物的红外光谱、核磁、高分辨质谱检测由上海应用技术大学分析测试中心检测，在此表示感谢。