功能化离子液体催化Robinson环化一锅反应

康丽琴，廖慧英，郭 雄

(上海应用技术大学 化学与环境工程学院，上海 201418)

Robinson环化反应在有机合成领域一直受到广泛的关注。特别是对于环状体系的构建反应，Robinson环化反应具有非常重要的应用价值，最典型的就是环己烯酮类化合物的合成[1-2]。环己烯酮类化合物具有抗癌、抗惊厥、平喘等多种药理活性，是一类很重要的有机合成中间体，可以用来合成一些带有环状结构或其他杂环结构的复杂化合物，如维生素、环状核普等[3]。

Robinson环化反应一般是在酸或碱催化条件下经过Michael加成、aldol缩合和脱水3步完成的[4]，此类反应结束后不可避免地会有盐的分离或酸碱中和步骤，反应后处理繁琐，反应时间长产率低[5]。为克服多步反应的缺陷，Bui等[6]报道了Robinson环化一锅反应，但产率很低。研究者试图通过改变催化剂来继续提高Robinson环化一锅反应的产率，其中铅催化[7]、手性催化剂Cu(I)[8]、Cu(II)[9]以及Cu配合物催化[10]、季铵碱氢氧化钠四甲基铵催化[11]、手性双官能团硫脲催化[12]、生物碱催化[13]等都取得了较好的实验效果，但是这些催化剂价格昂贵，制备较为困难。

近年来离子液体由其独特的性质引起了研究者的极大关注，已被作为一种环境友好溶剂和催化剂用在越来越多的反应中。有文献报道在离子液体1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐和氢氧化钠的混合体系中，由不饱和烯酮和乙酰乙酸乙酯通过Robinson成环反应合成6-乙氧羰基-3，5-二苯基2-环己烯酮类化合物，只有48%的产率[14]。不饱和烯酮中引入氯原子，会极大地影响不饱和烯酮电子云的极化方向，因此6-乙氧羰基-3-苯基-5-(4-氯)苯基-2-环己烯酮更加难以合成，到目前为止没见到文献中有此化合物在离子液体中的合成方法的报道。本文尝试选用1-乙基-3-甲基咪唑氢氧根([emim][OH])功能离子液体为催化剂，通过Robinson环化反应一步合成6-乙氧羰基-3-苯基-5-(4-氯)苯基-2-环己烯酮，产率高达82%。1-乙基-3-甲基咪唑氢氧根功能离子液体制备简单，价格便宜，作为一种弱碱性催化剂，在反应过程中避免了使用强碱造成的乙酰乙酸乙酯的自身缩合，实验操作简单，无需酸碱中和，避免污染环境，并且催化剂可以回收利用5次而催化活性基本没有改变。

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

核磁共振氢谱(1H NMR)使用Bruker AM (500MHz)核磁共振仪进行测试，溶剂为氘代丙酮；质谱(MS)使用Teheran 8430质谱仪进行测试；熔点使用WRS-IB数字熔点仪进行测试。

乙酰乙酸乙酯为工业级，使用前减压重蒸；3-4′-氯苯基-1-苯基-2-丙烯酮根据文献[14]自制；[emim][OH]离子液体根据文献[15]自制。

1.2 实验步骤

6-乙氧羰基-3-苯基-5-(4-氯)苯基-2-环己烯酮的制备在一个50 mL的单口圆底烧瓶中放入乙酰乙酸乙酯，3-4′-氯苯基-1-苯基-2-丙烯酮和一定量离子液体 [emim][OH]，95%乙醇，反应液摇匀，在70 ℃下搅拌反应2 h(通过TLC跟踪)，反应结束后冷却至室温，反应液用乙醚(3×20 mL)萃取，接着用水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤后除去乙醚，残留液经柱色谱分离得到产品6-乙氧羰基-3-苯基-5-(4-氯)苯基-2-环己烯酮，为白色蜡状固体，熔点144～145 ℃[16]。化学方程式如图1所示。产品进行核磁和质谱测试。1H NMR(CD3COCD3,500 MHz)δ: 7.708-7.248(m，9H，Ar-H)，6.477-6.473(s，1H，=CH)，3.989-3.944(m，2H，OCH2)，3.154-3.112(m，2H，CHCH)，2.874-2.841(m，2H，CH2)，1.028-0.999(t，J = 8.0 Hz，3H，CH2CH3)。MS(EI)：356(M+2)，354(M)，325，309，281，44，115，102，77。分离得到产品后的水层旋蒸去溶剂，50 ℃下减压烘干回收得到离子液体。

图1 6-乙氧羰基-3-苯基-5-(4-氯)苯基-2-环己烯酮的制备Fig.1 The preparation of 6-ethoxycarbonyl-3-phenyl-5-(4-chloro)phenyl-2-cyclohexenone

2 结果与讨论

2.1 离子液体用量对产物产率的影响

在制备6-乙氧羰基-3-苯基-5-(4-氯)苯基-2-环己烯酮时，固定原料投料比为1∶1，95%乙醇为溶剂，加热回流反应2 h(TCL跟踪)，研究离子液体用量对反应的影响。如图2所示，随着离子液体用量的增加，产物的产率逐渐提高，当离子液体的物质的量为3-4′-氯苯基-1-苯基-2-丙烯酮的物质的量的15%时产率最高，再增大离子液体用量，产率基本不变。

图2 [emim][OH]用量对产率的影响Fig.2 Effect of [emim][OH] amount on the yield

2.2 原料投料量、催化剂、溶剂对产物产率的影响

以3-4′-氯苯基-1-苯基-2-丙烯酮和乙酰乙酸乙酯的反应为模型反应。先固定离子液体物质的量为3-4′-氯苯基-1-苯基-2-丙烯酮物质的量的15%，通过改变原料的投料比、催化剂、溶剂等因素，得出了最佳的实验条件(见表1)。

表1 投料比、催化剂、溶剂对产率的影响Tab.1 Effect of ratio,catalyst and solvent on yield

A：3-4′-氯苯基-1-苯基-2-丙烯酮

B：乙酰乙酸乙酯

a：柱色谱分离得到的产率

离子液体[emim][OH]是通过常规离子液体[emim][BF4]与氢氧化钠发生阴离子交换得到的，是一种碱性催化剂，碱性虽然弱于氢氧化钠，但是有较好的催化效果。在实验过程中发现，用离子液体[emim][OH]作催化剂，可以避免乙酰乙酸乙酯的自身缩合，产率比用NaOH作催化剂要高。乙醇和水相对来说都是环境友好溶剂，选用95%乙醇为反应溶剂更好，这是因为95%乙醇作为有机溶剂，能使催化剂与反应液更好的互溶，有利于反应的进行。原料的投料比对产物的产率也有影响，当选用95%乙醇为溶剂，离子液体[emim][OH]为催化剂，[emim][OH]物质的量为3-4′-氯苯基-1-苯基-2-丙烯酮物质的量的15%，原料A与B的物质的量之比为1∶1.2时产物产率最高，达到82%。

2.3 催化剂的循环使用次数

如图3所示，用3-4′-氯苯基-1-苯基-2-丙烯酮和乙酰乙酸乙酯为研究对象，回收的离子液体可以回收利用5次而活性基本不变。

图3 [emim][OH]的回收利用次数Fig.3 The reuse of [emim][OH]

3 反应机理的研究

用1-乙基-3-甲基咪唑氢氧根功能化离子液体催化合成6-乙氧羰基-3-苯基-5-(4-氯)苯基-2-环己烯酮的反应机理推测如下(见图4)。反应本质是Robinson环化反应，经历了Michael加成反应，烯醇式互变和分子内的缩合3个反应阶段。一般来说，Michael加成反应是碱催化下亲核试剂和不饱和羰基化合物的加成。在这个反应中，功能化离子液体[emim][OH]首先和乙酰乙酸乙酯反应生成亲核试剂碳负离子，接着碳负离子与3-4′-氯苯基-1-苯基-2-丙烯酮发生Michael加成反应。在反应过程中烯醇式互变是必要的一个过程，在实验中发现如果没有乙醇做溶剂，反应是不能进行的。在反应过程中乙醇提供氢正离子，有利于实现中间体D到E的转化。反应结束之后，离子液体和乙醇恢复到本身的结构。实验证明，离子液体不需要特殊处理就可以重复使用。

图4 反应机理Fig.4 Reaction mechanism

4 结 语

通过实验发现了一种用氢氧化1-乙基-3-甲基咪唑功能离子液体催化Robinson环化一锅合成6-乙氧羰基-3-苯基-5-(4-氯)苯基-2-环己烯酮的方法，本方法操作简单，催化剂可以回收利用，反应过程更环保，符合化学反应绿色化的要求，为实现Robinson环化一锅反应提供了一种新方法，为制备类似的环己酮衍生物提供了绿色可行的实验方案。