结直肠癌术后静脉血栓栓塞症形成的危险因素预防和治疗分析

姜炯炯，徐梦，陈泉，石朝海，马佩兰

（1.宁夏医科大学 研究生院，宁夏 银川 750000；2.甘肃省人民医院 普通外科，甘肃 兰州 730000）

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism, VTE）包括深静脉血栓（deep venous thrombosis, DVT）形成和肺栓塞（pulmonary embolism, PE）[1-2]，常继发于手术、分娩及肿瘤等危险因素。外科手术使癌症患者的VTE风险增加2 倍，而癌症患者的化学治疗使VTE 的风险进一步增加至6.5 倍[3-4]。VTE 不仅会降低癌症患者的生活质量，中断或延迟抗癌治疗，而且会降低患者的生存率[5]。本研究主要通过分析结肠癌术后患者发生VTE 的危险因素并探讨预防措施，改善患者的预后，提高患者的生活质量，降低病死率。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2012年5月—2018年12月甘肃省人民医院收治的86例结直肠癌术后发生VTE 的患者作为病例组，选取同期入院行结直肠癌根治手术后未发生VTE 的84例患者作为对照组。病例组男性36例，女性50例；年龄（56.4±5.1）岁；单纯发生双下肢VTE 19例（22.09%），左下肢VTE 39例（43.35%），右下肢VTE 16例（18.60%），PE 5例（5.81%），下肢静脉血栓合并PE 7例（8.13%）；发生VTE 的平均时间为术后（5.65±3.41）d。纳入标准：①经术后病理确诊为结直肠癌；②行根治性结直肠癌手术；③病例组按照《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）》[1]及《急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识2015》[2]推荐诊断流程确诊；④入院后均行血常规、纤维全套、生化检查及双下肢静脉彩超检查。排除标准：①近半年有手术史；②复发或转移性结直肠癌；③既往VTE、下肢静脉功能不全；④入院前口服抗凝药、抗血小板药物；⑤临床资料不完整。本研究通过医院伦理委员会批准，患者及其家属知情同意。

1.2 方法

收集两组年龄、性别、体重、基础疾病、白细胞（WBC）、红细胞（RBC）、血小板（PLT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、新辅助化疗、术中及术后情况（手术方式、手术术式、是否输血、是否使用止血药物及是否感染），分析术后VTE 的危险因素，并阐述其预防诊治方法。采用日本Sysmex公司全自动血细胞分析仪XE-2100 检测血常规，法国STAGO 公司的STAGO-COMPACT 全自动血凝仪检测纤维全套，日本OLYMPUS 公司AU5400 全自动生化分析仪检测生化指标。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ2检验；影响因素分析采用非条件Logistics 回归模型，绘制ROC曲线，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组结直肠癌患者临床特征比较

两组在性别、体重指数（BMI）≥30 kg/m2（中度肥胖）、糖尿病、高血压、新辅助化疗、手术术式（造瘘）、手术方式（开腹结直肠癌根治术）、输血、使用止血药物及感染等方面，经χ2检验，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组是否合并冠状动脉粥样硬化性心脏病（以下简称冠心病）情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组结直肠癌患者年龄及血液检查结果比较

两组年龄、PLT 及D-二聚体水平比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组RBC、WBC、APTT、PT、FIB、TG、HDL、LDL 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表1 两组结直肠癌患者临床特征比较例

表2 两组结直肠癌患者年龄及血液检查结果比较 （±s）

表2 两组结直肠癌患者年龄及血液检查结果比较 （±s）

组别 n年龄/岁 RBC/×109/L WBC/×109/L PLT/×109/L APTT/s PT/s病例组 86 61.61±7.47 4.10±0.50 10.67±2.76 169.7859.61 36.49±2.21 99.64±10.44对照组 84 57.45±7.85 4.13±0.45 10.31±2.53 145.7856.34 37.07±2.50 101.49±9.65 t 值 3.546 -0.411 1.624 2.697 -1.880 -1.199 P 值 0.001 0.682 0.106 0.008 0.062 0.232组别 FIB/（g/L） D-二聚体/（ng/ml） TG/（mmol/L） HDL/（mmol/L） LDL/（mmol/L）病例组 3.96±0.52 1.41±0.84 1.31±0.38 0.89±0.26 2.34±0.72对照组 4.05±0.60 0.46±0.60 1.24±0.41 0.88±0.31 2.29±0.88 t 值 -1.046 8.468 1.155 0.228 0.431 P 值 0.297 0.000 0.249 0.819 0.671

2.3 两组患者年龄及血液检查诊断结直肠癌术后VTE 的ROC 曲线

ROC 曲线显示PLT、D-二聚体、年龄、WBC 及FIB 的曲线下面积（AUC）为1.0 ～0.5，AUC 越接近于1，说明诊断效果越好。如图所示，年龄的截断值为53.5 岁，其敏感性为87.2%（95% CI：0.779，0.931），特异性为38.1%（95% CI：0.279，0.493）。血小板的截断值为163.5×109/L，其敏感性为69.8%（95% CI：0.588，0.790），特异性为75.0%（95% CI：0.641，0.835）。血小板的截断值为163.5×109/L，其敏感性为69.8%（95% CI：0.588，0.790），特异性为75.0%（95% CI：0.641，0.835）。D-二聚体的截断值为0.815 mg/L，其敏感性为83.7%（95% CI：0.739，0.945），特异性为97.6%（95% CI：0.909，0.996）。见图1。

2.4 两组危险因素的Logistic 回归分析

以两组患者发生结直肠癌术后VTE 为因变量，以年龄、性别、高血压、糖尿病、新辅助化疗、输血、手术方式、PLT 及D-二聚体为协变量行一般二元Logistic 回归分析，结果显示年龄＞53.5 岁、糖尿病、新辅助化疗、手术方式、输血、PLT 及D-二聚体等是结直肠癌术后VTE 的危险因素（P＜0.05）。见表3。

图1 血栓组和对照组结直肠癌患者年龄及血液检查诊断结直肠癌术后VTE 的ROC 曲线

表3 两组患者发生结直肠癌术后VTE 危险因素的Logistic 回归分析参数

3 讨论

肿瘤释放无细胞DNA、促凝血因子及促进静脉血栓形成的生长因子，直接损伤内皮细胞，激活机体凝血和纤维蛋白溶解系统。肿瘤发展过程中的急性应激、组织坏死引起的炎症及异常的蛋白代谢等都可使抗肿瘤患者处于高凝状态，导致静脉血栓形成[6-7]。抗肿瘤治疗可以促进癌症患者发生VTE，如手术引起的压力、活动受限引起的血瘀、化疗，特别是细胞毒性药物、放疗可能引起血管内皮损伤，影响相关凝血因子水平[8-9]。

中老年结肠癌患者血管功能会发生不同程度的退化，部分患者管壁内膜的完整性遭到破坏，结合肿瘤促血栓形成因素、肿瘤特异性因子、抗肿瘤治疗（手术、化疗）等多种因素，常常发生VTE 等一系列并发症[10-11]。结直肠癌术后VTE 对患者造成一系列不良后果，如出血风险、血栓复发、延迟抗肿瘤治疗、生活质量下降、医疗资源过度消耗、增强肿瘤侵袭作用及降低患者生存率甚至危及生命[12-13]。本研究显示，年龄≥53.5 岁、PLT ≥163.5×109/L、新辅助化疗、输血、手术方式（开腹）及D-二聚体≥0.815 mg/L 是结直肠癌术后发生VTE 的独立危险因素。输血的促炎和免疫调节机制可促进血液高凝状态，增加VTE 风险，且这种风险随着输血单位数量的增加而升高[14]。D-二聚体是交联纤维蛋白的降解产物，凝血活化和纤维蛋白溶解的生物标志物可预测癌症患者的VTE 发生率，D-二聚体和FIB 水平升高与VTE 发生风险升高有独立相关性[15]。血小板在肿瘤患者的静脉血栓中起非常重要的作用，特别是胃肠癌、肺癌、乳腺癌及卵巢癌患者中，较高的PCT 患者发生VTE 的概率增加[16]。血糖较高的患者血小板和凝血级联反应增加静脉血栓形成的风险，进而使发生肺栓塞的风险增加27%[17]。辅助化疗通过直接损害内皮，降低血液抗凝血剂水平和增加组织因子活性来增加VTE 的风险，对肿瘤患者VTE 的发病率存在影响，导致抗肿瘤中断，影响术后的恢复并增加治疗成本。

对可疑VTE 的患者应立即行双下肢彩色多普勒超声或肺动脉CT 血管造影检查。对患有DVT 或PE的结直肠肿瘤术后患者，若无高风险大出血，建议行3 个月以上的抗凝治疗。抗凝药物首选低分子肝素钙注射液，且相关研究表明低分子肝素钙的疗效优于华法林或者利伐沙班[18-19]。若有绝对抗凝禁忌证，则优先考虑下腔静脉滤器置入术。若无高出血风险，对于急性PE 伴有低血压（收缩压＜90 mmHg）的患者，建议行经皮血栓机械清除术（percutaneous mechanical thrombectomy, PMT）或置管溶栓，PMT 可有效清除血栓、降低肺动脉压、改善右心室功能及降低出血风险[20-21]。

目前，尚无准确的结直肠癌术后VET 的风险评估模型。根据本研究提示结直肠癌术后好发VET 的风险因素，有利于临床早期发现、早期诊断及早期治疗。今后需要更进一步建立可行的结直肠癌患者血栓形成风险预测评价体系，从而对高危人群进行有效的预防及干预。