卒中后抑郁的研究进展

李 楠 张 续 顾志强 苏春贺 陈 帅

1）郑州大学第二附属医院，河南 郑州450003 2）河南省老年医院，河南 郑州450000

卒中是世界范围内导致死亡和残疾，减少寿命的主要原因，最常发生于老年人。卒中的发病率和患病率随着年龄的增长而增加［1］，根据世界卫生组织（WHO）的报告，每年有1 500 万人患卒中［2］，给社会带来了巨大的负担。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是卒中后最常见的非认知性神经精神并发症，约1/3 的卒中后患者有抑郁症［1］，临床主要表现为情绪低落、食欲或体质量显著变化、内疚或自我价值低下、睡眠紊乱、疲劳感、注意力不集中以及有自杀倾向。PSD 对身体、认知和功能康复有负面影响，降低患者的生存率，延缓患者的康复，已成为一个严重的人类、社会和公共卫生问题。

1 流行病学

PSD是卒中后一种严重的精神疾病，其患病率与卒中后的时间点相关，约30%的卒中幸存者在卒中后5年内受到影响［3］。AYERBE等［4］研究显示，卒中后5年内抑郁症的累积发病率为39%～52%，通常发生在卒中后的第1 个月，然后逐渐上升，并通常在6 个月左右达到高峰［5］。GRABOWSKA FUDALA 等［6］评估了卒中后3个月和12个月PSD的发生情况，在第3个月患PSD 的比例为27.6%，而在第12 个月患PSD 的比例为24.8%。

根据PSD 的严重程度将其分为轻、中、重度，来自SAXENA等［7］的研究数据表明，卒中后57%的患者有PSD，轻度抑郁占33%，中度抑郁占20%，重度抑郁占4%。PSD 患病率在不同的研究中有所不同，在对卒中后门诊患者的调查中发现，轻度PSD 的患病率约为23.9%，重度PSD 的患病率约为24.0%［8］。社区患者的患病率最低，14%的患者抑郁程度较重，9%的患者抑郁程度较低；在医院，包括急症患者和康复者，重度抑郁症的患病率为21.6%，抑郁症的患病率＜20.0%；在卒中后3 个月～3 a 的出院患者中，重度抑郁症的患病率为24.0%，抑郁症的患病率＜23.9%［9］。

2 危险因素

PSD 的病因包括心理社会因素和生物学因素。卒中后第1年PSD患者有更多的功能障碍、更差的康复结果以及更高的发病率和病死率。因此，找出PSD 的危险因素非常重要，其危险因素大致可分为以下三类：（1）卒中前风险因素；（2）与卒中相关的风险因素；（3）卒中后风险因素。

卒中前危险因素包括：（1）女性；（2）个人精神疾病史；（3）精神障碍家族史；（4）高度神经质；（5）年龄；（6）吸烟［10］；（7）睡眠时间＜6 h［11］。此外，除先前已知的危险因素外，还发现了新的PSD 卒中前危险因素，包括卒中前1 个月暴露于应激性生活事件，糖尿病、高血压和心脏病等合并疾病，较低的教育水平，以及拉丁裔种族［12］，其中性别是PSD中最常被研究的危险因素，也给出了最具争议的结果［13］。

卒中相关危险因素包括卒中的严重程度［14］、病灶位置（与其他部位的卒中相比，额/前部卒中和基底神经节损伤与更高的卒中后抑郁发生率相关）［15］，最近的发现也将PSD的更大风险与小血管疾病/白质疾病影响的总体积更大联系在一起［14］。

卒中后危险因素：最重要的发现之一是入院时血清脑源性神经营养因子（BDNF）水平较低与患PSD 的风险较高相关［16］，卒中后其他危险因素还包括认知障碍、残疾程度、缺乏家庭和社会的支持［14］。

3 发病机制

PSD的病理生理学机制是复杂的、多因素的，尽管有大量的临床和基础研究，PSD 的病理生理机制仍不完全清楚，目前认为可能导致PSD 的机制主要包括以下几个方面。

3.1 单胺能假说 类似于抑郁症的单胺能假说，PSD可能与脑干至左侧大脑皮质的含胺轴突的缺血性损伤引起的中断有关，这将导致额叶、颞叶和基底神经节边缘区域5-HT和去甲肾上腺素（NE）的合成减少［17］。此外，PSD与中枢神经系统（CNS）中较低水平的生物单胺（5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺）有关。初步研究表明，PSD 患者脑脊液中去甲肾上腺素和多巴胺代谢物水平降低，与非抑郁症患者相比，脑脊液（CSF）和血清中的5-羟色胺含量较少［18］。

3.2 神经营养因子 BDNF 是中枢神经系统中含量最丰富、分布最广的神经营养因子，对神经系统的生长和分化起着至关重要的作用。BDNF 的功能通过两个受体系统TrkB和p75NTR介导的复杂的下游信号级联反应实现［19］，BDNF的释放可促进血清张力能轴突的存活和萌发，增强5-HT摄取和活性依赖性释放。同时，5-羟色胺能传递可以相互作用于BDNF的表达［20］。运动、光刺激和抗抑郁药物似乎可以提高BDNF的水平，而GABA能受体的刺激和谷氨酸受体的阻断可能会降低BDNF的活性［21］。

3.3 下丘脑垂体-肾上腺（HPA）轴失调 促炎细胞因子刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴释放糖皮质激素，这种慢性炎症刺激可导致HPA轴的失调［8］。HPA轴调节失调也与抑郁症风险增加有关，异常的炎症反应和较高的糖皮质激素水平与PSD有关［22］。炎症增加和HPA 失调可能通过几种机制增加PSD 的风险［23］，这些过程减少了神经营养因子的转录，从而降低了神经发生和神经可塑性，特别是在海马和额叶皮质。此外，HPA轴还通过影响5-HT与5-HTTLPR的结合（以及其他单胺与其转运体的结合）与5-HT 系统相关［24］。反过来，5-HTTLPR多态性通过更高和更长时间的皮质醇水平与生物应激反应相关［25］。

3.4 谷氨酸介导的毒性机制 谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，调节良好的谷氨酸能神经递质是健康大脑的关键，过量的谷氨酸通过钙内流（即谷氨酸介导的兴奋性毒性）的后果导致神经元死亡［26］。在卒中患者中，较高的血清谷氨酸水平、梗死体积和抑郁之间的相关性表明谷氨酸可能通过梗死形成参与了PSD［27］。研究表明，慢性炎症减少了5-羟色胺和BNDF的产生，也刺激了谷氨酸介导的神经毒性［28］。

3.5 细胞因子 大量研究表明，细胞因子既参与急性缺血性脑卒中的炎症反应，也参与抑郁症，并可能在PSD 的发生中起作用。LI 等［16］的研究提示白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素6（IL-6）和干扰素γ（IFN-γ）等炎症因子是导致经后抑郁的重要因素。此外，其他炎症因子，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-18（IL-18）和高敏C 反应蛋白（hs-CRP）［29］也被发现在经后应激障碍的发病中起重要作用。中性粒细胞/淋巴细胞比率（NLR）已被认为是一种新的全身炎症反应的生物标志物，SUNBUL等［30］对256例抑郁症患者采用汉密尔顿抑郁量表（HAM-D）进行评定，发现抑郁障碍患者HAM-D 评分越高，NLR 值越高，表明抑郁的严重程度也与NLR相关。此外，CHENG等［29］研究表明卒中产生的同型半胱氨酸（Hcy）过度表达可能影响BDNF的表达，导致海马萎缩和突触可塑性降低，从而导致抑郁症的发生。

3.6 肠道菌群 中枢神经系统、肠道和微生物区系之间的通信通过所谓的肠脑轴（GBA）进行，这是肠道和中枢神经系统之间的一个复杂的双向通信网络。这个轴涉及不同的途径，如自主神经系统和肠道神经系统、内分泌系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）、免疫系统、微生物区系及其代谢物。据报道，粪便杆菌与抑郁症状的严重程度呈负相关［31］。另一项研究表明，与安慰剂相比，服用益生菌（嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、双歧双歧杆菌）能显著减轻抑郁症状［32］。

3.7 基因多态性 5-羟色胺转运蛋白（5-HTT）基因的多态性与PSD 之间可能存在一定的关系，这种可能性已在流行病学研究中得到验证［33］。此外，5-HT2A受体和BDNF 基因型的多态性［34］也可能与PSD的发病有关联。

3.8 大麻素受体的调节 WANG 等［35］发现慢性不可预测的轻度应激（CUMS）后MCA 闭塞的大鼠的下丘脑CB1 受体表达下调，在CUMS 给药期间腹膜内注射CB1（Cannabinoid 1）和CB2（Cannabinoid 2）受体激动剂能够减轻卒中后抑郁行为。此外，ZHANG 等［36］研究了内源性大麻素系统在卒中后抑郁症中的作用，表明七氟醚与CB1 受体之间的相互作用导致PSD 大鼠抑郁样行为的减少。

3.9 线粒体功能障碍 线粒体是细胞的主要能量中心，在神经元内部线粒体负责轴突和树突的可塑性。FERRARI 等［37］在抑郁症动物模型中观察到线粒体功能障碍。此外，BANSAL 等［38］的研究结果也证实了线粒体代谢障碍与抑郁症的病理生理学有关。

4 诊断

尽管约1/3的卒中后患者受到抑郁症的影响，但在临床中大多数PSD 患者并未得到充分诊断和治疗。由于抑郁症的许多症状可能与某些卒中直接导致的缺陷相互重叠，如食欲不振、疲劳、注意力不集中和睡眠障碍，这种重叠可能导致PSD的过度诊断，从而使得PSD的临床诊断具有挑战性。

PSD 的诊断标准在所有研究中并不一致，目前尚未达成统一标准，在临床实践上我国更倾向于临床表现与量表评估相结合的方式进行诊断，根据神经病学、精神病学相关领域专家的经验对PSD 的诊断标准进行总结，具体内容请参阅《卒中后抑郁临床实践的中国专家共识2016》。

5 治疗

5.1 药物治疗 PSD 通常使用药物治疗，抗抑郁药种包括三环抗抑郁药（TCA）、单胺氧化酶抑制剂（MAOI）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）和去甲肾上腺素能和特定的血清素能抗抑郁药（NaSS）。

一项网状meta分析对9种常用的抗抑郁药在治疗中国PSD 患者中的有效性进行了排名，发现艾司西酞普兰可以更快缓解抑郁症状，治疗8周后的疗效最好的是米氮平［39］。CUI 等［40］的研究评价了抗抑郁药物治疗PSD的疗效和安全性，结果表明，西酞普兰的疗效与其他SSRI和SNRI相似，但西酞普兰的起效速度较其他SSRI快。然而，SSRI药物的不良反应包括视力模糊、低血压和严重失眠，并增加老年人出血并发症、卒中、心肌梗死、各种原因死亡和跌倒的风险［41］。但与其他抗抑郁药相比，SSRI不良反应更少，起效相对较快，已成为一线抗抑郁药，而三环类药物由于严重的不良反应和禁忌证，应考虑作为二线治疗。

最近的研究表明，在非抑郁的卒中患者中，及早开始抗抑郁治疗可能会改善认知功能，并降低发生PSD的概率［42］。在另一项研究中，MORTENSEN等［43］的研究发现，早期抗抑郁药物治疗可以显著降低病死率。因此，早期应用低剂量抗抑郁药，不仅可以缓解患者的异常情绪，而且在改善认知和功能障碍以及长期生存方面也显示出有益的效果。

已知神经炎症在抑郁症中起重要作用，非甾体抗炎药（NSAIDs）和细胞因子抑制剂等抗炎药可有效治疗抑郁症。在卒中幸存者中，使用乙酰水杨酸（ASA）、NSAID 或他汀类药物治疗可降低早发性抑郁症的风险，尤其对于有缺血性或严重卒中的患者［44］。然而，抗炎疗法治疗抑郁症的证据仍然有限，并取决于许多值得仔细研究的因素，包括炎症和免疫状况、药物作用机制和长期不良反应。

维生素D 是唯一的神经类固醇激素，可能通过色氨酸羟化酶2调节大脑5-羟色胺的合成［45］。也有证据表明，维生素D 通过其对炎症的影响发挥神经保护作用。一项研究探索了维生素D与PSD的发展之间的联系，认为维生素D 水平是PSD 发生的重要决定因素［46］。尽管有大量关于低维生素D水平与抑郁症之间关系的报道，但补充维生素D 对抑郁症的影响却得出不同的结论［47］。临床上还需通过随机对照试验进一步研究，以确定补充维生素D 对预防或治疗PSD的益处。

鞘磷脂是生物膜的组成部分，在细胞信号传递中起作用，参与生理（如细胞生长）和病理生理（如应激、炎症）过程。溶酶体酸性鞘磷脂酶（鞘磷脂磷酸二酯酶，aSMase）催化神经酰胺的形成。GULBINS等［48］的研究表明神经酰胺在抑郁症中发挥了关键作用，且阿米替林和氟西汀降低了体内外海马aSMase的活性，增加了神经元的增殖、成熟和存活，改善了应激性抑郁症模型中的行为。

另一种抗抑郁治疗策略是抗细胞因子调节剂，包括单克隆抗体和细胞因子抑制剂。对16项随机对照试验的meta分析表明，与安慰剂相比，抗细胞因子治疗（主要是抗肿瘤坏死因子-α药物）单独使用或与抗风湿药物（甲氨蝶呤）联合使用对抑郁症状有明显的作用［49］。

5.2 其他治疗 运动可以改善卒中后1年以上轻度到中度功能缺陷障碍患者的状态和焦虑水平［50］。从13 项研究的meta 分析中发现，卒中后的抑郁症状在运动4 周或更长时间后立即降低［51］。在动物卒中模型中，有氧运动可增加海马BDNF 的表达，从而增强神经发生［52］。最近的一项研究表明，高强度间歇训练在改善抑郁样行为、神经可塑性方面优于中等强度连续训练［53］。运动训练是脑卒中后重要的神经康复策略，其神经保护作用与神经康复密切相关。

一项在PSD中使用rTMS的早期研究表明，对于那些对试验没有反应的患者来说，rTMS 具有显著的疗效［54］。国内一项仅基于中文研究的meta分析发现rTMS 对PSD 有积极的效果［55］。此外，针灸、电针［56］、改良式电休克治疗（MECT）在治疗卒中后抑郁障碍方面显示出良好的效果，被广泛用于治疗抑郁症。

心理疗法包括认知行为疗法（CBT）、文学疗法、艺术疗法和音乐疗法，与药物疗法相比更有优势，不仅容易使用，而且几乎无不良反应，因此对于那些对抗抑郁药无效、有无法忍受的不良反应或不想服药的患者来说，心理疗法可能是较好的选择。

6 总结与展望

PSD 在卒中后的病人中很常见，并具有高复发率及病死率，其危险因素、病理生理学机制仍未完全明确，对PSD 的预防和治疗尤为重要。PSD 的早期识别和正确治疗对降低与之相关的病死率和致残率至关重要，如果不及早识别和采取适当的干预措施，抑郁症状就会持续缓慢发展，将给医疗资源带来压力，未来还需更多的临床研究进行探索。